Alzheimer hastalığının nedenleri

Alzheimer hastalığının nedenleri henüz kesin açıkça tanımlanmış genetik anormalliklere neden olduğu Alzheimer vakalarının% 5'e% 1 hariç, açıklığa kavuşturulamamıştır. Bunlar sözde aile formlarıdır. Diğer formlar için en yaygın hipotez, prionlar gibi davranan ve amiloid madde birikimine yol açan proteinlerin kötü katlanmasıdır .

Genetik faktörler

Aile formları

Alzheimer hastalığı vakalarının çoğunun sporadik olduğu söylenir, kalıtsal değildir, ancak belirli genlerin varlığı bir risk faktörüdür. Bununla birlikte, vakaların yaklaşık %0.1'i, genellikle 65 yaş civarında başlayan, otozomal dominant kalıtım gösteren ailesel genetik formlardır. Hastalığın bu formu, Erken ailesel Alzheimer hastalığı olarak bilinir .

Bu otozomal dominant aile formlarının çoğu, aşağıdaki üç genden birindeki bir mutasyona bağlanabilir:

Bu üç gendeki mutasyonların çoğu, senil amiloid plaklarının bileşeni olan Aß42 üretiminde bir artışa neden olur. Bazı mutasyonlar, Aβ42 proteininin seviyesini etkilemeden sadece Aβ42 formunun normal Aβ40 formuna oranını etkiler. Bu, presenilin mutasyonlarının, toplam Amiloid-β miktarını azalttığında bile hastalığa neden olabileceğini ve bu proteinin, patolojik mekanizmanın tek başına Aβ fragmanından farklı bir seviyesinde bir rolü olduğunu düşündürür ( örn.: APP'de veya başka bir yerde). fragman).

Sporadik formlar için risk faktörleri

En iyi tanımlanmış genetik risk faktörlerinden biri, apolipoprotein E (APOE) geninin ε4 aleline sahip olmaktır . Bu gen, insanlarda üç olası allel altında oluşur : ε2, ε3 ve ε4. ε2 ve ε3 alelleri insan türüne özgüdür . ε4 genindeki bir mutasyondan gelirler . En yaygın alel, ε3 aleli (%70), ardından ε4 aleli (%20), ardından ε2 aleli (%10) gelir. ε2 ve ε3 alelleri, nörit büyüme mekanizması ( akson ve dendrit oluşumu) ile ilişkilidir . Bu büyüme, sinir sisteminin düzgün çalışmasını ve uzun ömürlü olmasını sağlayan bir mekanizma olan nöronal plastisite için önemlidir . Aksine, ε4 aleli nörit büyümesini engeller, nöronal plastisiteyi azaltır ve bu nedenle nöronal disfonksiyon hastalıkları ile ilişkilidir. Bazı popülasyonlarda, Alzheimer hastalığından etkilenen kişilerin %40 ila %80'i en az bir APOEε4 aleline sahiptir. APOEε4 alelinin varlığı, hastalık riskini heterozigot durumda üç kat , homozigot durumda on beş kat artırır .

Ancak Alzheimer hastalığı riski sadece genetikle açıklanamaz. Örneğin, bazı Nijeryalı popülasyonlarda APOEε4 varlığı ile Alzheimer hastalığının görülme sıklığı veya başlangıç ​​yaşı arasında bir ilişki yoktur.

TREM2 genindeki belirli bir mutasyon, Alzheimer hastalığına yakalanma riskini APOE ile yaklaşık olarak aynı ölçüde artırır. Bu gen tarafından kodlanan protein, apoptoz yoluyla nekrotik nöronların ortadan kaldırılmasına müdahale edebilir , bunun işlevsizliği daha sonra Alzheimer'a özgü lezyonların oluşumuna katkıda bulunabilir.

Genetikçiler, diğer birçok genin de risk faktörü olduğu veya tam tersine koruyucu etkileri olduğu ve bu nedenle Alzheimer'ın geç formlarının başlangıcını etkilediği konusunda hemfikirdir. Bununla birlikte, Nijerya'da yapılana benzer çalışmalar ve sporadik formlarla ilişkili genetik risk faktörlerinin eksik penetrasyonu, çevrenin çok güçlü bir etkisi olduğunu göstermektedir. 400'den fazla farklı genin etkisi test edildi ve çoğu sonuç vermedi.

proteinopati

Beta-amiloid nedeniyle amiloid madde

1991 yılında yayımlanan, amiloid hipotezi varsayımları hücre dışı yatakları arasında beta-amiloid proteininin (AP) hastalığın, merkezi nedenidir. Bu hipotez, özellikle, amiloid öncü protein (APP) geninin 21. kromozom üzerinde yer aldığı ve APP geninin fazladan bir kopyasına sahip olan trizomi 21'den (Down sendromu) muzdarip kişilerin , erken dönemde neredeyse sistematik olarak geliştiği gerçeğine dayanmaktadır. 40 yaşında Alzheimer hastalığının belirtileri. Ayrıca, spesifik bir apolipoprotein izoformu olan APOE4 , Alzheimer hastalığı için önemli bir genetik risk faktörüdür. Apolipoprotein APOE4 dahil olmak üzere bazı izoformları Bu görev çok etkili olmasa da, amiloid beta parçalanması ile ilgili, hangi beyinde bir birikim amiloid birikintilerine yol açar. Öte yandan, insan APP geninin mutant formunu ifade eden transgenik fareler, fibriller amiloid plakları geliştirir ve uzaysal öğrenme eksiklikleri olan Alzheimer'a benzer semptomlar sergiler.

İnsanlar üzerinde yapılan ilk denemelerde amiloid plaklarını ortadan kaldırmak için deneysel bir aşı keşfedildi, ancak bunama üzerinde önemli bir etkisi olmadı. Bir monoklonal antikor olan aducanumab, 1.600 hastayı içeren bir denemede bilişsel gerilemeyi durdurarak amiloid hipotezini doğruladı.

Tau proteini hipotezi

Tau proteini hipotezi , bu proteindeki bir anormalliğin hastalık kaskadını başlattığını öne sürer. Bu modelde, Tau proteininin hiperfosforilasyonu diğer Tau filamentleriyle eşleşmeye başlar. Sonunda, sinir hücrelerinin gövdesi içinde bir nörofibriler yumak oluştururlar . Bu olduğunda, mikrotübül parçalanır ve nöronun taşıma sisteminin çökmesine neden olan hücre hücre iskeletinin yapısını tahrip eder . Bu, önce nöronlar arasındaki biyokimyasal iletişimde işlev bozukluklarına ve daha sonra hücre ölümüyle sonuçlanır.

Prionlara benzer bir davranış hipotezi

Alzheimer hastalığını tetikleyen proteinler ( beta-amiloid proteini (Aβ) ve tau proteini ), kötü bir şekilde katlanarak , Creutzfeldt-Jakob hastalığında olduğu gibi prionlar gibi davranırlar . Prionlar, genellikle beyinde bulunan, anormal bir şekil alan ve kendi kendine çoğalan proteinlerdir. Bu hipotez ekibin araştırma sayesinde geliştirilmiştir Stanley Prusiner , tıpta 1997 yılında Nobel Ödülü sahibi prionlarının keşfi için.

Bir mantar nedeninin hipotezi

Bakıldığında Alzheimer hastalarının beyinlerinde mantar enfeksiyonu belirtileri sürekli olarak gözlenmiştir.

İstatistiksel bir çalışmada, Alzheimer hastalığı ile sistemik maya enfeksiyonları arasında bir ilişki bulundu . Daha sonraki çalışmalar, Alzheimer hastalığında beynin farklı bölgelerinin mantarlarla enfekte olduğunu göstermiştir.

Bu "mantar" hipotezi, tau hipotezi veya beta-amiloid hipotezi gibi daha önce kurulmuş olan diğerleriyle tutarlıdır.

Gürültüye maruz kalma hipotezi

Gürültüye kronik olarak maruz kalmak veya daha doğrusu gürültülü bir ortamda uzun süre yaşamak (gürültü genellikle trafik veya endüstriyel ortam tarafından üretildiğinden genellikle kirlidir) birine göre, bu tür demans geliştirme riskinin artmasıyla ilişkilidir. Michigan Üniversitesi'nden önceki çalışmaları doğrulayan son çalışma (2020) .
Bu çalışma, “ Chicago Health and Aging Project Cohort  ” un 5,227 üyesine dayanmaktadır (çalışma sırasında  %30'unda hafif bilişsel bozukluk ve %11'inde Alzheimer hastalığı olan 65 yaş üstü kişiler).

Ortalama ortam gürültüsünde 10 desibellik bir artış, hafif bilişsel bozulma riskini %36 ve Alzheimer hastalığı riskini %30 artıracaktır. Ortalama ses seviyesi ne kadar yüksekse, genel bilişsel performans, özellikle algı hızı açısından, ancak sistematik olarak bilişsel düşüş açısından değil, o kadar zayıftır.

Diğer hipotezler

Notlar ve referanslar

  1. (in) "  Bildiğimiz Bugün Alzheimer Hastalığı Hakkında  " , Alzheimer Derneği (üzerinde erişilen 1 st Ekim 2011'de )  : "  Bilim adamları Alzheimer hastalığı ilerleyici beyin hücresi yetmezliği İçerecek bilirken, hücreler nedeni belli değil başarısız.  "
  2. (tr) Blennow K, de Leon MJ, Zetterberg H, “  Alzheimer hastalığı  ” , Lancet , cilt.  368, n o  9533,temmuz 2006, s.  387-403. ( PMID  16876668 , DOI  10.1016 / S0140-6736 (06) 69113-7 )
  3. (tr) Waring SC, Rosenberg RN, “  Alzheimer hastalığında genom çapında ilişkilendirme çalışmaları  ” , Arch Neurol , cilt.  65, n o  3,Mart 2008, s.  329-334. ( PMID  18332245 , DOI  10.1001 / archneur.65.3.329 )
  4. (içinde) Selkoe DJ, "  Alzheimer hastalığında hücre biyolojisini terapötik gelişmelere çevirmek  " , Nature , cilt.  399, n O  6738 Ek,Haziran 1999, A23–31. ( PMID  10392577 , DOI  10.1038 / 19866 )
  5. (içinde) Borchelt DR, Thinakaran G Eckman CB Michael K. Levey , Frances Gandy , Tamara Copeland , Cristian-Mihail Jenkins , Grace Price ve Sophia Younkin , "  Ailesel Alzheimer hastalığına bağlı presenilin 1 varyantları βA1-42 / 1-40'ı yükseltiyor in vitro ve in vivo oran  ” , Neuron , cilt.  17, n o  5,Kasım 1996, s.  1005-1013. ( PMID  8938131 , DOI  10.1016 / S0896-6273 (00) 80230-5 )
  6. (in) Shioi J Georgakopoulos A, Mehta P Zen Kouchi , Claudia M. Litterst , Lia Baki ve Nikolaos K. Robakis , "  FAD mutantları Dökülemez arttırıcı nörotoksik Aß 42 Bu mutasyonun nörodejenerasyonu etkilediğini öneriyor Etkilerden bağımsız olabilir miyiz Abeta  ” , J Neurochem , cilt.  101, n o  3,Mayıs 2007, s.  674-681. ( PMID  17254019 , DOI  10.1111 / j.1471-4159.2006.04391.x )
  7. (in) Strittmatter WJ Saunders AM, Schmechel D, M Pericak-Vance , J Enghild , GS Salvesen ve AD Roses , "  Apolipoprotein E: beta- amiloide yüksek avidite bağlama ve geç başlangıçlı ailede tip 4 alel sıklığının artması Alzheimer hastalığı  ” , Proc. Natl. Acad. bilim ABD , cilt.  90, n o  5,Mart 1993, s.  1977–1981. ( PMID  8446617 , PMCID  46003 , DOI  10.1073 / pnas.90.5.1977 )
  8. (tr) Mahley RW, Weisgraber KH, Huang Y, “  Apolipoprotein E4: Alzheimer hastalığı dahil nöropatolojide nedensel bir faktör ve terapötik hedef  ” , Proc. Natl. Acad. bilim ABD , cilt.  103, n O  , 15,Nisan 2006, s.  5644-5651. ( PMID  16567625 , PMCID  1414631 , DOI  10.1073 / pnas.0600549103 )
  9. (tr) Salon K, Murrell J Ogunniyi A, Deeg M, Baiyewu O, Gao S, Gureje O, Dickens J, Evans R, Smith-Gamble V, Unverzagt FW, Shen J, Hendrie H, "  Kolesterol, APOE genotipi , ve Alzheimer hastalığı: Nijeryalı Yoruba'nın epidemiyolojik bir çalışması  ” , Neurology , cilt.  66, n o  2ocak 2006, s.  223–227. ( PMID  16434658 , PMCID  2860622 , DOI  10.1212 / 01.wnl.0000194507.39504.17 , çevrimiçi okuyun )
  10. (in) Gureje O Ogunniyi A Baiyewu O, Fiyat B, Unverzagt FW Evans RM, Smith-Gamble V Lane KA, Gao S Hall KS, Hendrie HC, Murrell JR, "  Yaşlı Alzheimer Hastalığı ile APOE ε4 Is Not Eşlik Nijeryalılar  ” , Ann Neurol , cilt.  59, n o  1,ocak 2006, s.  182–185. ( PMID  16278853 , PMCID  2855121 , DOI  10.1002 / ana.20694 , çevrimiçi okuyun )
  11. (içinde) T. Jonsson, H. Stefansson, S. Steinberg ve ark. , “  Alzheimer hastalığı riski ile ilişkili TREM2 varyantı  ” , N Engl J Med. , cilt.  368,2013, s.  107-116 ( çevrimiçi okuyun )
  12. (tr) A. Guerreiro, A. Wojtas, J. Bras et al. , “  Alzheimer hastalığında TREM2 varyantları  ” , N Engl J Med. , cilt.  368,2013, s.  117-127 ( DOI  10.1056 / NEJMoa1211851 )
  13. (içinde) K. Takahashi, CD Rochford ve H. Neumann, "  Reseptörü tetiklemeden mikroglial inflamasyon ile apoptotik nöronların temizlenmesi biz miyeloid hücreleri-2'yi ifade etti  " , J Exp Med. , cilt.  201,2005, s.  647-657 ( DOI  10.1084 / jem.20041611 )
  14. (in) H. Neumann ve MJ Daly, "  Alzheimer hastalığı için risk faktörü olarak TREM2 Varyantı  " , N Engl J Med. , cilt.  368,2013, s.  182-184 ( özet )
  15. TRISOMY 21 , alzheimer-adna.com sitesinde 21 Mart 2006.
  16. Trisomy 21 ( 31c ) , Kasım 2005'te ujf-grenoble.fr sitesinde.
  17. Alzheimer hastalığı: Epidemiyoloji, genetik ve patofizyolojik hipotezler , inist.fr sitesinde.
  18. (inç) AD Lambert ve ark. “  Genom çapında ilişkilendirme çalışması, Alzheimer hastalığı ile ilişkili CLU ve CR1'deki varyantları tanımlar  ” Nature Genetics cilt.  41, s.  1094-1099 , 2009 ( Özet ).
  19. (in) D. Harold ve ark. “  Genom çapında ilişkilendirme çalışması, Alzheimer hastalığı ile ilişkili CLU ve PICALM'deki varyantları tanımlar  ” Nature Genetics cilt.  41, s.  1088-1093 , 2009 ( Özet ).
  20. J. Hardy ve D. Allsop , “  Amiloid Deposition as the Central Event in the Aetiology of Alzheimer's Disease  ”, Trends in Pharmacological Sciences , cilt.  12, n o  10,Ekim 1991, s.  383–88 ( PMID  1763432 , DOI  10.1016 / 0165-6147 (91) 90609-V )
  21. A. Mudher ve S. Lovestone , “  Alzheimer hastalığı-tauistler ve vaftizciler nihayet el sıkışıyor mu?  », Sinirbilimlerde Eğilimler , cilt.  25, n o  1,ocak 2002, s.  22–26 ( PMID  11801334 , DOI  10.1016 / S0166-2236 (00) 02031-2 )
  22. M. Nistor , M. Don , M. Parekh et al. , “  Down Sendromu ve Normal Beyinde Yaşın ve Beta-amiloidin Bir Fonksiyonu Olarak Alfa- ve Beta-sekretaz Aktivitesi  ”, Neurobiology of Aging , cilt.  28, n o  10,ekim 2007, s.  1493–506 ( PMID  16904243 , PMCID  3375834 , DOI  10.1016 / j.neurobiolaging.2006.06.023 )
  23. IT Lott ve E. Head , “  Alzheimer Hastalığı ve Down Sendromu: Patogenezdeki Faktörler  ”, Neurobiology of Aging , cilt.  26, n o  3,Mart 2005, s.  383–89 ( PMID  15639317 , DOI  10.1016 / j.neurobiolaging.2004.08.005 )
  24. T. Polvikoski , R. Sulkava , M. Haltia et al. , “  Apolipoprotein E, Dementia, and Cortical Deposition of Beta-amiloid Protein  ”, The New England Journal of Medicine , cilt.  333, n o  19,Kasım 1995, s.  1242–47 ( PMID  7566000 , DOI  10.1056 / NEJM199511093331902 )
  25. Transgenik fareler:
    • D. Games , D. Adams , R. Alessandrini ve ark. , "  V717F Beta-amiloid Öncül Proteinini Aşırı İfade Eden Transgenik Farelerde Alzheimer Tipi Nöropatoloji  ", Nature , cilt.  373, n o  6514,Şubat 1995, s.  523–27 ( PMID  7845465 , DOI  10.1038 / 373523a0 )
    • E. Masliah , A. Sisk , M. Mallory , L. Mucke , D. Schenk ve D. Games , "  Transgenik Farelerde V717F Beta-amiloid Prekürsör Proteinini ve Alzheimer Hastalığını Aşırı İfade Eden Nörodejeneratif Patolojinin Karşılaştırılması  ”, The Journal of Neuroscience , cilt .  16, n o  18,Eylül 1996, s.  5795–811 ( PMID  8795633 )
    • K. Hsiao , P. Chapman , S. Nilsen ve diğerleri. , “  Transgenik Farelerde Bağıntılı Bellek Açıkları, Abeta Yükselmesi ve Amiloid Plaklar  ”, Science , cilt.  274, n o  5284,1996, s.  99–102 ( PMID  8810256 , DOI  10.1126 / bilim.274.5284.99 )
    • R. Lalonde , M. Dumont , M. Staufenbiel , C. Sturchler-Pierrat ve C. Strazielle , “  Mekansal Öğrenme, Keşif, Anksiyete ve Motor Koordinasyon Kadın APP23 Transgenik Farelerde İsveç Mutasyonu ile  ”, Beyin Araştırması , cilt.  956, n, o  , 1,2002, s.  36–44 ( PMID  12426044 , DOI  10.1016 / S0006-8993 (02) 03476-5 )
  26. C. Holmes , D. Boche , D. Wilkinson ve ark. , “  Alzheimer Hastalığında Abeta42 Bağışıklığının Uzun Vadeli Etkileri: Randomize, Plasebo Kontrollü Faz I Denemesinin Takibi  ”, Lancet , cilt.  372, n o  9634,temmuz 2008, s.  216–23 ( PMID  18640458 , DOI  10.1016 / S0140-6736 (08) 61075-2 )
  27. "Konu, Aralık 2019, Alzheimer tedavisi: Bu sefer umut çok gerçek"
  28. Stanley Prusiner'in ekibi, Nörodejeneratif Hastalıklar Enstitüsü, California Üniversitesi, San Francisco
  29. Bilim için n ° 104, Ağustos-Eylül 2019 p 112
  30. (in) "  Alzheimer Hastalığı a 'Çift prion Bozukluğu,' Çalışma Gösterileri  " üzerinde Alzheimer Hastalığı a 'Çift prion Bozukluğu,' Çalışma Gösterileri | UC San Francisco ( 10 Mart 2021'de erişildi )
  31. (içinde) Itzhaki RF, Torna R, Balin BJ, Ball MJ, Bearer EL, Braak H, Bullido MJ, Carter C., Clerici M, Cosby SL, Del Tredici K, Field H, Fulop T, Grassi C , Griffin WS, Haas J, Hudson AP, Kamer AR, Kell DB, Licastro F, Letenneur L, Lövheim H, Mancuso R, Miklossy J, Otth C, Palamara AT, Perry G, Preston C, Pretorius E, Strandberg T, Tabet N Taylor-Robinson SD, Whittum-Hudson JA, "  Mikroplar ve Alzheimer Hastalığı  " , Alzheimer Hastalığı Dergisi , cilt.  51, n o  4,şubat 2016, s.  979-984 ( PMID  26967229 , DOI  10,3233 / JAD-160152 , çevrimiçi okuma ),
  32. (tr) Diana Pisa , Ruth Alonso , Alberto Rábano , Izaskun Rodal ve Luis Carrasco , “  Alzheimer Hastalığında Farklı Beyin Bölgeleri Mantarlarla Enfekte Ediliyor  ” , Nature Scientific Reports ,ekim 2015( PMID  26468932 , DOI  10.1038/srep15015 , çevrimiçi okuyun )
  33. (içinde) R. Alonso , D. Pisa , A. Rábano ve L. Carrasco , "  Alzheimer hastalığı ve yayılmış mantar enfeksiyonları.  ” , Avrupa Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları Dergisi , cilt.  33, n o  7,temmuz 2014( PMID  24452965 , DOI  10.1007 / s10096-013-2045-z )
  34. (in) Jennifer Weuve Jennifer D'Souza , Todd Beck ve Denis A. Evans , "  demans, biliş ve yaşlı yetişkinlerde bilişsel gerileme ile ilgili olarak uzun süreli topluluk gürültüye maruz kalma  " , Alzheimer & Demans ,20 ekim 2020, alz.12191 ( ISSN  1552-5260 ve 1552-5279 , DOI  10.1002 / alz.12191 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 19 Kasım 2020 )
  35. Luc Ruidant , "  Çok fazla gürültü Alzheimer hastalığına yakalanma riskini artırır  " , Site-UpdateSpecialiste-FR'de ,18 Kasım 2020( 19 Kasım 2020'de erişildi )
  36. (içinde) Itzhaki RF Wozniak MA, "  Herpes Simplex Virus Type 1 in Alzheimer's Disease: The Enemy Within  " , Journal of Alzheimer's Disease , Cilt.  13, n o  4,Mayıs 2008, s.  393–405 ( ISSN  1387-2877 , PMID  18487848 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 5 Şubat 2011 )
  37. Alzheimer hastalığının kökenine ilişkin, araştırmacıların giderek daha makul bu şaşırtıcı hipotez... , atlantico.fr, 16 Mart 2016
  38. (in) Bazı Araştırmacılara Göre Alzheimer Hastalığına Uçuk Virüsleri ve Diğer Mikroplar Neden Olabilir , medikaldaily.com, 12 Mart 2016
  39. (in) Alzheimer hastalığı tip 3 diyabete benzer mi? , bostonglobe.com web sitesinde 8 Ekim 2012'de.
  40. (içinde) Monte SM, Wands JR, "  Alzheimer hastalığı Tip 3 diyabet açısından gözden geçirilmiş kanıttır  " , J Diabetes Sci Technol , cilt.  2, n o  6,2008, s.  1101-13. ( PMID  19885299 , PMCID  PMC2769828 , çevrimiçi okuyun [PDF] )
  41. Günün sağlık araştırması: Alzheimer hastalığına karıştığından şüphelenilen DDT , LCI , 29 Ocak 2014
  42. (tr-TR) Debora MacKenzie , “  Sonunda Alzheimer'a neden biliyor olabilir - ve nasıl durdurulacağını,  ” üzerine New Scientist (erişilen Ocak 28, 2019 )

Şuna da bakın: