Nöral tepe olarak, ifade eder embriyo arasında kraniyatlar , popülasyonundan hücrelerinin en dorsal bölgesinden oluşturulmuş geçici ve çok potansiyelli nöral tüp . Bu hücreler, gelişim sırasında embriyo boyunca göç eder ve yetişkinlerde çok çeşitli hücre tiplerine yol açar. Nöral tepe, melanositlerin (gözdeki pigment hücreleri hariç), yüz iskeletinin ve boynun kemik ve kıkırdağının çoğunun, bazı endokrin hücrelerin kaynağıdır ve hepsine neden olur. Glial hücreler ve nöronların çoğu. periferik sinir sistemi .
Omurgalılarda sinir tepesinin ortaya çıkması muhtemelen evrimlerinde anahtar bir rol oynamış ve özellikle yırtıcı olmalarına (çene kretinden türemiştir) ve beyinlerinin boyutlarını artırmalarına olanak sağlamıştır. Bu, sinir tepesinden türetilen kafatasının kemiklerinin oluşturduğu koruma içinde diğer türlere göre daha kolay gelişebilirdi.
Sinir tepesi , sinir plakası ile bitişik ektoderm arasındaki sınırda gastrulasyondan sonra oluşmaya başlar . Nörülasyon sırasında , plakanın kenarları veya nöral çıkıntılar, nöral tüpü kapatmak için dorsal çizginin ortasında birleşir. Daha sonra tüpün üst bölümünde bulunan nöral tepe hücreleri, bir durum geçişini maruz epitel için hücreler, mezenkimal ve delamine neuroepithelium (bir epitelyal-mezenkimal geçiş ). Delaminasyon daha önce homojen epitelyumunda bulunan hücre popülasyonunun ayrılma ve göç bir prosestir. Bu hücreler daha sonra çevreye göç eder ve embriyodaki konumlarına ve aldıkları sinyallere bağlı olarak çeşitli hücre tiplerine farklılaşırlar.
Bu gelişmenin altında, moleküler sinyaller, transkripsiyon faktörleri ve efektör genleri içeren bir düzenleyici genler ağı yatar. Bu gen ağı, bu hücrelerin farklılaşma potansiyelleri ve göç etme kapasiteleri gibi tüm özelliklerini yönetir. Sinir tepesi oluşumunun moleküler mekanizmalarını anlamak, insanlarda işlev bozukluğuyla bağlantılı patolojileri daha iyi anlamak için önemlidir. Nöral sırtların delaminasyonu ve göçünde yer alan genler, sıklıkla tümörlerde ifade edilir ve tümör hücrelerine invazif potansiyel kazandırır. Bu nedenle, bu genlerin embriyodaki rolünü analiz etmek, kanser sırasında tümör hücrelerinin davranışını nasıl etkilediğini daha iyi anlamayı mümkün kılar.
Nöral krest hücreleri başlangıçta multipotent kök hücrelerdir, ancak farklılaşma potansiyelleri geliştikçe sınırlıdır. Hücre göçü ve farklılaşması çalışması için bir seçim modeli oluştururlar . Göçleri ve farklılaşmaları sırasında, Schwann hücre öncüleri veya sınır kapsül hücreleri gibi orta ve geçici hücre tiplerine yol açarlar . Bu hücrelerin bir kısmı, özelliklerini koruyabilir ve yetişkinlerde kök hücre olarak yerleşebilir.
Sinir kreti ilk kez 1868'de Wilhelm His tarafından civciv embriyosunda sinir plakası ile nöral olmayan ektoderm arasında yer alan kökeni nedeniyle "ara sicimler" ( Zwischenstrang ) olarak tanımlanmıştır. Nöral tüpün yan taraflarında spinal ganglionlara yol açtığı için bu yapıya "ganglion tepesi" adını verdi. İlk yarısında XX inci embriyolar amfibi ve tanınan monografi Horstadius (1950) özetlenmiştir yüzyıldan bu nöral üzerinde araştırma çoğunluğu yapıldı.
Hücre etiketleme teknikleri, gelişmekte olan embriyo boyunca doku göçünün izlenmesine izin verdiği için nöral krestin incelenmesinde büyük fayda sağlamıştır. Altmışlı yıllarda Weston ve Chibon, tavuklarda ve amfibilerde trityumlanmış timidin ile çekirdeğin radyoaktif izotopları ile etiketlemeyi kullandılar. Bununla birlikte, izlenen hücrelerde bulunan radyoaktivite miktarı, her hücre bölünmesi ile yarı yarıya azaldı ve bu da bu tekniği uzun süre kullanılamaz hale getirdi. Rodamin-lizin dekstran veya hayati boya diI gibi daha modern hücre etiketleme teknikleri, sinir tepesinden kaynaklanan hücre hatlarının etkili ve geçici olarak etiketlenmesine izin verir.
Nicole Le Douarin tarafından 1969'da geliştirilen bıldırcın civciv aşılama sistemi , nöral krest hücre göçü çalışmasına da önemli katkılar sağlamıştır. Bu yöntem, hücrelerin çok uzun vadeli izlenmesini mümkün kılarak, sinir tepesinin türevlerinin aydınlatılmasına izin verdi. Bu sistem, tavuğa Japon bıldırcın hücrelerinin yerleştirilmesi ve embriyodaki kaderlerinin izlenmesinden ibarettir. Bıldırcın hücreleri, Feulgen-Rossenbeck boyamasından sonra veya tavuk hücrelerinde değil bıldırcın hücrelerindeki antijenleri tanıyan QCPN antikorunun kullanımı sayesinde, çekirdeklerinin özel şekli nedeniyle kolayca tanımlanabilir. Bıldırcın-tavuk nakli kimerik bir embriyo oluşturur (aynı bireyde 2 tür bulunur) ve bıldırcın içindeki hücrelerin tavuktaki hücrelerle aynı sinyallere yanıt verdiğini varsayar. Bu teknik, büyük bir nesil bilim insanının nöral krest ontogenezini ayrıntılı olarak incelemesini sağladı .
Nöral krest hücrelerinin göç ve çok potansiyel özellikleri, bir dizi moleküler olay tarafından yönetilir. Bu olaylar, dört tür sinyalleşme ve ilişkili genetik ağlara bölünebilir.
Nöral plaka, kimliğini, komşu epidermisten yayılan ve nöral olmayan ektodermi nöral plaktan ayıran hücre dışı sinyal moleküllerinin (özellikle Wnt, BMP ve Fgf ailelerinin molekülleri) saptanmasıyla elde eder, bu fenomen nöral indüksiyon olarak adlandırılır.
Nöral krest indüksiyonunda Wnt sinyallemesinin rolü, birçok türde işlev kazanımı veya kaybı deneyleriyle gösterilmiştir. Bu sonuçlarla tutarlı olarak, sümüklü böcek geninin promoter bölgesi (sinir tepesine özgü bir gen), genellikle Wnt'ye bağlı sinyallemede yer alan transkripsiyon faktörlerine bağlanmak için bir bölge içerir.
BMP ( kemik morfojenik proteinler ) sinir plaka indüksiyonunda ve nöral oluşumuna katılmaktadırlar. BMP antagonistleri, nöral plakada bir BMP aktivitesi gradyanı oluşturur. Böylece, yüksek düzeyde BMP sunan hücreler, epidermiste bir farklılaşma yolunu takip ederken, düşük düzeyde BMP'ye sahip hücreler nöral plak haline gelir. Orta seviye alan hücreler, nöral krest hücre kimliği kazanır.
FGF'ler ( Fibroblast Büyüme Faktörü için ), sinir tepesinden gelen spesifik indüktif sinyallerin kaynağı gibi görünmektedir.
Sinir tepesinin geliştirilmesinde BMP, FGF ve Wnt'nin kesin rolleri hala tam olarak anlaşılmamıştır ve yoğun araştırma konusudur.
Nöral plakanın kenarlarını sınırlayan sinyal olayları, özellikle bu sınırda bulunan hücrelerin kimliğini oluşturacak olan bir dizi transkripsiyon faktörünün ekspresyonunu indükler. Bu moleküller, diğerlerinin yanı sıra Zic, Pax3 / 7, Dlx5, Msx1 / 2 faktörlerini içerir ve Wnt, BMP ve Fgf sinyallerinin etkisinin röleleridir. Bu genler, nöral plaka kenar bölgesinde ezici bir şekilde ifade edilir ve nöral tepe belirteçlerinin ifadesinden önce gelir.
Aslında, deneysel kanıtlar, bu transkripsiyon faktörlerini sinir tepesinin belirli genlerinin yukarı akışına yerleştirir. Örneğin Xenopus'ta Msx1, Slug, Snail ve FoxD3'ün ifadesi için gerekli ve yeterlidir. Ayrıca, Pax3, fare embriyosunda FoxD3'ün ekspresyonu için gereklidir.
Nöral plaka kenar spesifikasyon genlerinin ekspresyonundan sonra, sümüklü böcek / salyangoz, foxD3, sox10, sox9 , AP-2 ve c-Myc genleri dahil olmak üzere nöral tepe spesifikasyon genlerinin bir koleksiyonu gelir . Bu genler, sinir tepesi ortaya çıkmaya başladığında aktive olur. Xenopus'ta ve muhtemelen diğer türlerde, bu genlerin her birinin ekspresyonu, diğerlerinin ekspresyonunu indüklemek için gerekli ve yeterlidir, bu da güçlü çapraz düzenleyici mekanizmaların varlığını gösterir.
Bu sinir tepesine özgü gen ağına ek olarak, sinir tepesinde yer alan Twist ve Id'de yer alan başka iki transkripsiyon faktörü vardır . BHIH ailesinin bir transkripsiyon faktörü olan Twist, mezenkimi faringeal arklardan ayırmak için gereklidir. Id, c-Myc'nin doğrudan hedefidir ve nöral krest kök hücrelerinin korunmasında rol oynar.
Son olarak, spesifikasyon sinyalleri, nöral tepe hücrelerine göç ve çok potansiyelli özellikleri kazandıran efektör genlerin ekspresyonuna yol açar. Rho GTPaz ailelerinin molekülleri ve kadherinler, özellikle hücre morfolojisinin düzenlenmesinde ve yapışma özelliklerinde rol oynarlar. Öte yandan, Sox9 ve Sox10, Mitf, P0, Trp ve cKit gibi üretilen farklı hücre popülasyonlarına özgü çok sayıda efektörü aktive ederek nöral krest hücrelerinin farklılaşmasını düzenler.
Nöral krest hücreleri, embriyonun ön-arka ekseni boyunca konumlarına bağlı olarak farklı doku ve hücre türlerine farklılaşır. Sinir tepesi bu nedenle bölgeselleştirilmiştir. Dört farklılaşma alanını ayırt edebiliriz: kafatası, gövde, sakral bölge ve kalp dokusu.
Kafatasında, nöral krest hücreleri, kraniyofasiyal mezenşimi oluşturmak için dorsolateral olarak göç eder ve daha sonra gangliyon, kıkırdak veya kemiğe farklılaşır. Rostral kısımda frontonazal kıkırdakları ve kafatasının membranöz kemiklerini oluştururlar. Daha posterior olarak, bu hücreler çene, hyoid ve tiroid kıkırdakları, orta kulak oluşumuna katkıda bulundukları faringeal kese ve brakiyal kemerlere girerler ve ilk dişlerin odontoblastlarını oluştururlar.
Gövdenin sinir tepesindeki hücreler, üç hücre popülasyonuna yol açar. Derinin melanositleri olması amaçlanan bir grup hücre, ektoderm yoluyla dorso-lateral olarak göç eder ve embriyo boyunca ventral alana dağılır. İkinci bir hücre grubu, her bir sklerotomun ön kısmı boyunca ventro-lateral olarak göç eder. Bazıları sklerotom seviyesinde spinal gangliyonları oluşturur ve diğerleri daha ventral olarak göç ederek sempatik gangliyonları, adrenal bezleri ve aortu çevreleyen sinirleri ve ayrıca tüm sinirlerin Schwann hücrelerini oluşturur. Son olarak, üçüncü bir hücre popülasyonu ventrolateral olarak göç eder ve kendisini sinir tüpü ile çevre arasındaki sınırlarda konumlandırır ve burada sınır kapsülleri adı verilen yapılar oluşturur .
Vagal ve sakral seviyedeki nöral tepe, parasempatik gangliya olarak da adlandırılan enterik sinir sisteminin ganglionlarına yol açar.
Kardiyak nöral krest ayrıca melanositler, kıkırdak, bağ dokusu ve belirli branşiyal arkların nöronlarına dönüşür. Öte yandan, daha spesifik olarak, sırtın bu bölgesi, atardamarların kas-bağ dokusu ve pulmoner dolaşımı aorttan ayıran septum parçası dahil olmak üzere kalbin belirli kısımlarına yol açar.
Omurgalıları diğer akorlardan ayıran yapıların çoğu , sinir tepesinden doğar. Sinir tepesinin görünümü, bu nedenle, omurgalıların Dünya'daki gelişiminin temelindeki evrimlerden biridir. Böylelikle kraniyal kutu sayesinde beynin büyüklüğünün gelişmesine veya periferik bir sinir sisteminin gelişmesiyle uzuvların boyutunun artmasına izin verecekti. Bu evrim aynı zamanda omurgalılarda yırtıcı davranışların ortaya çıkmasında da kilit rol oynar.
En sonunda