Koku alma reseptörleri olan proteinleri kapsayan apikal kutbunda lokalize nöronların koku alma reseptörleri koku epiteli veya anten türlerine bağlı olarak. Çevrede kimyasal ipuçlarının tespiti, çoğu hayvanın, yiyeceğin, yırtıcıların üreme partnerlerinin veya patojenlerin varlığından haberdar ederek hayatta kalmaları için önemli bir role sahiptir. Koku alma reseptörleri bu nedenle çevreden gelen moleküler sinyaller için giriş noktasıdır; merkezi sinir sistemi tarafından yorumlanabilen bir elektriksel sinir mesajına dönüştürülmelerine izin verirler . Koku reseptörleri isimleri ile ilişkilidir D rs Linda B. Buck ve Richard Axel , kaşifleri 1991bir gen ailesinin bu proteinleri kodlayan; bu keşif onlara Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü kazandırdı .2004.
Bu proteinler, N-terminal uçlarında hücre dışı ortama yönelik bir reseptör alanı sergiler . Bu alan belirli kimyasal bileşiklere özgüdür. Koku reseptörlerinin çokluğu - omurgalıların çoğunda birkaç yüz, G proteinlerine bağlı bir protein süper ailesine aittir - ve bunların çeşitliliği, onlara ulaşan moleküler türlerin birleşimsel bir kodlamasına izin verir. Bunlardan on binlerce var, muhtemelen hepsi çoğu omurgalıların koku alma sistemi tarafından ayırt ediliyor.
Fare Genom transkripsiyonu% 80 olan koku reseptörlerini kodlayan 1500 genetik bir içermektedir. İnsanlarda,% 60'ı kopyalanmamış ( sözde genler ) ve yaklaşık 100'ü balık atasından miras kalan yaklaşık 950 gen vardır , yaklaşık 350'si işlevseldir, bu sözde genleşme, insan koku alma evreninde bir azalma veya azalmış bir yetenek olarak yorumlanabilir. koku alma duyusunu ayırt etmek için. Koku alma reseptörleri, türlere bağlı olarak toplam kodlama genlerinin% 2'si (insanlarda olduğu gibi) ile% 5'ini temsil eden memelilerdeki en büyük gen ailesini oluşturur.
Koku alma reseptör hücreleri iki ayda bir yenilenir.
Omurgalılardaki koku alma reseptör genleri ailesi, gen duplikasyonları gibi genomik olaylar yoluyla gelişmiştir. Tandem kopyaları, aynı filogenetik aileye ait reseptörleri kodlayan birçok genin aynı kromozomal lokusta yer alması gerçeğiyle gösterilmiştir. Böyle bir evrim aynı zamanda multigen familyası repertuarlarındaki genlerin, işlevsel olmayan psödojenler yaratan mutasyonlarla ortadan kaldırılmasını da içerir . Primatlarda renk görme evriminin, primatlar tarafından koku alma duyusunun faydasını azaltmış olabileceği öne sürülmüştür; bu, bu genler üzerindeki seçici baskıların salınmasını ve primatlarda sözde gen reseptörlerinin birikmesini açıklar.
Negatif seçilimin modern insanlarda her zaman zayıf olduğu ve mevcut popülasyonlarda zararlı mutasyonların yayılmasına izin verdiği gösterilmiştir. Sonuç olarak, modern insanlarda minimum fonksiyon platosuna henüz ulaşılamamıştır ve bu nedenle koku alma kapasitesi daha da azalabilir. Bu, insan genetiğinin gelecekteki evrimine ilişkin ilk bilimsel ipucu olarak kabul ediliyor.
Koku alma reseptörleri, bir dizi koku molekülü için değişken bir afiniteye sahiptir. Tersine, tek bir koku molekülü, değişken afinitelere sahip olan ve moleküllerin hacimleri ve kimyasal fonksiyonları gibi fizikokimyasal özelliklerine bağlı olan birkaç koku reseptörüne bağlanabilir. Koku, koku reseptörüne bağlandığında, reseptör yapısal değişikliklere uğrar. Olfaktör reseptör nöronunun içinde bulunan koku alma benzeri bir G proteinini bağlar ve aktive eder. G proteini (G olf ve / G ya da s ) dönüş etkinleştirir liaz - adenilat siklazı - dönüştürür ATP içine cAMP . CAMP, sodyum ( ) ve kalsiyum ( ) iyonlarının hücreye girmesine izin veren iyon kanallarının açılmasına ve nöronun depolarizasyonuna yol açar. Bu depolarizasyon, kalsiyum tarafından aktive edilen bir klor akımı ( ) ile güçlendirilir . Bu depolarizasyon veya reseptör potansiyeli daha sonra koku alma reseptör nöronunun akson konisine kadar uzanır ve burada sinir sistemine koku alma bilgisinin ilk aktarımı olan koku alma ampulüne iletilecek aksiyon potansiyellerinin emisyonu olacaktır .
Reseptör potansiyeli, üç mekanizma sayesinde dinlenmeye geri döner. Spesifik fosfodiesterazlar , cAMP'nin bozulmasına katılır. Le , kalmodulin ile / kanalına bağlanacak ve cAMP için afinitesini azaltacak bir kompleks oluşturur (şekle bakın) . Son olarak, bir / değiştiricinin etkisi altında nörondan atılır .
Binlerce koku alma reseptörünün (OR) birincil sekansları, bir düzineden fazla organizmanın genomlarından bilinmektedir: bunlar yedi sarmal transmembran proteinleridir, ancak Mayıs 2016) herhangi bir RO'nun bilinen yapısı yok . Dizileri, moleküler modelleme ile yapılarının inşası için yararlı olan tipik A sınıfı GPCR motiflerini sergiler. Golebiowski, Ma ve Matsunami, ligand tanıma mekanizmasının, diğer koku olmayan A sınıfı GPCR'lere benzer olmasına rağmen, özellikle altıncı sarmalda koku reseptörlerine özgü kalıntılar içerdiğini göstermiştir. Orada bir üç ayaklı metal iyonu bağlama bölgesi tüm ameliyathanelerde yaklaşık üç çeyreğinde çok muhafazalı bir sekans, ve Suslick önerilmiştir Rós bir Lewis asidi olarak görev (çoğunlukla çinko, bakır ve muhtemelen manganez ile birlikte) gerçek Metaloproteinlerde olan çok sayıda kokulu molekülün bağlanması için site. Crabtree, 1978'de, Cu (I) 'in tiyollerden daha iyi koordine edici metal ligandlar olan güçlü kokulu uçucular için "koku alma sırasında bir metalo-reseptör bölgesi için en olası aday" olduğunu öne sürmüştü. Zhuang, Matsunami ve Block, 2012'de Crabtree / Suslick'in bir OU faresi olan MOR244-3'ün spesifik durumu için önerisini doğruladı ve bakırın belirli tiollerin ve diğer sülfür içeren bileşiklerin saptanması için gerekli olduğunu gösterdi. Bu nedenle, bir farenin burnundaki bakıra bağlanan bir kimyasal kullanarak, bakırın reseptörlere ulaşamaması, farelerin tiyolleri tespit edemediğini gösterdi. Bununla birlikte, bu yazarlar ayrıca MOR244-3'ün Suslick tarafından önerilen spesifik metal iyon bağlama bölgesine sahip olmadığını, ancak EC2 alanında farklı bir motif gösterdiğini de bulmuşlardır.
Koku alma sistemindeki metaloproteinlerin işlev bozukluğunun amiloid bazlı nörodejeneratif hastalıklarla ilişkili olduğuna inanılmaktadır.
Koku alma titreşim teorisi (tr)Tartışmalı bir çalışmada, koku alma reseptörlerinin, kuantum tutarlılık mekanizmaları aracılığıyla yapısal modellerden ziyade bir molekülden değişen seviyelerde titreşim enerjisi algıladıkları da öne sürüldü. Kanıt olarak, Drosophila'nın (sirke sinekleri) sadece bir hidrojen izotopu olan döteryum (molekülün titreşim enerjisi seviyelerini kökten değiştirecek) varlığıyla farklılık gösteren iki kokuyu ayırt edebildiği kanıtlandı . Sinekler sadece bir kokunun döteryumlanmış ve döteryumlanmamış biçimlerini ayırt etmekle kalmaz, aynı zamanda "döteryum" özelliğini diğer yenilikçi moleküllere de genelleştirebilirler. Ek olarak, öğrenilen kaçınma davranışını döteryumlanmamış ancak döteryumlanmış moleküller ile güçlü bir titreşim gerilimi paylaşan moleküllere genelleştirdiler;
Deuterasyon, adsorpsiyon ısısını ve moleküllerin kaynama ve donma noktalarını değiştirir (kaynama noktaları: H 2 O için 100.0 ° C101.42 göre ° C D 2 O olduğu; erime noktaları: H 2 O için 0.0 ° C, D 2 O için 3,82 ° C ), pKa (örneğin, ayrışma sabiti: 9,71 × 10 −15 H 2 O1,95 × 10 −15 D 2 O ile karşılaştırıldığında, bkz. ağır su) ve hidrojen bağ gücü. Bu tür izotopik etkiler son derece yaygındır ve bu nedenle döteryum ile ikamenin, moleküllerin protein reseptörlerine bağlanma sabitlerini gerçekten değiştireceği iyi bilinmektedir.
İnsan koku alma reseptörlerinin, titreşim enerji seviyesini tespit ederek siklopentadekanonun döteryumlanmış ve döteryumlanmamış izotopomerlerini ayırt edebildiği iddia edilmiştir. Bununla birlikte, bu iddiaya, siklopentadekanon ve muskona güçlü bir şekilde yanıt veren insan misk tanıyan reseptör OR5AN1'in, bu bileşiklerin izotopomerlerini in vitro olarak ayırt etmediği başka bir raporla sorgulanmıştır . Ek olarak, fare (metiltio) metantiyol tanıyan reseptör MOR244-3 ve diğer seçilmiş fare ve insan koku alma reseptörleri, ilgili ligandlarının normal, döteryumlanmış ve karbon-13 izotopomerlerine benzer şekilde reaksiyona girmiştir. OR5AN1 reseptör misk ile bulunanlar. Bu nedenle, önerilen titreşim teorisinin insan misk reseptörü OR5AN1, fare tiyol reseptörü MOR244-3 veya incelenen diğer koku alma reseptörleri için geçerli olmadığı sonucuna varılmıştır. Ek olarak, kokulu maddelerin titreşim frekanslarının önerilen elektron transfer mekanizması, kokulu olmayan moleküler titreşim modlarının kuantum etkileriyle kolayca bastırılabilir. Bu nedenle pek çok kanıt, kokuya ilişkin titreşim teorisine ters düşer. İkinci çalışma, "bütün organizmalardan ziyade bir tabak içindeki hücreler" kullandığı ve "insan embriyonik böbrek hücrelerinde bir koku reseptörünün ekspresyonunun, organizmanın karmaşık yapısını yeterince yeniden oluşturmadığı için eleştirildi. Koku alma ...." . Yanıt olarak, ikinci çalışmanın yazarları "embriyonik böbrek hücreleri burundaki hücreler ile aynı değildir ... ama reseptörlere bakarsanız, dünyadaki en iyi sistemdir" diyorlar.