duloksetin | |
Kimlik | |
---|---|
IUPAC adı | (+) - ( S ) - N -metil-3-(naftalen-1-iloksi) -3-(tiofen-2-il) propan-1-amin |
N O CAS |
S(+) R(-) |
(rasemik)
K O AKA | 100.116.825 |
ATC kodu | N06 |
PubChem | 60835 |
gülümser |
s1c ([C @@ H] (Oc2cccc3c2cccc3) CCNC) , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C18H19NOS / c1-19-12-11-17 (18-10-5-13-21-18) 20-16-9-4-7-14-6-2-3- 8-15 (14) 16 / h2-10,13,17,19H, 11-12H2,1H3 / t17- / m0 / s1 |
Kimyasal özellikler | |
formül |
C 18 H 19 N O S [İzomerler] |
Molar kütle | 297.415 ± 0.021 g / mol C %72.69, H %6.44, N %4.71, O %5.38, S %10.78, |
Farmakokinetik veriler | |
biyoyararlanım | ~ %50 (%32 ila %80) |
Metabolizma | Hepatik ( CYP2D6 ) ve ( CYP1A2 ) |
elimin yarı ömrü . | 12 saat |
Boşaltım |
%70 idrar, %20 dışkı |
Terapötik düşünceler | |
terapötik sınıf | antidepresan IRSNA |
Yönetim yolu | Oral |
Aksi belirtilmedikçe SI ve STP birimleri . | |
Duloksetin adları Cymbalta, Yentreve, Xeristar veya AriClaim altında farklı ülkelerde satılmaktadır, bir bir antidepresan , serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörü . Majör depresif dönem , yaygın anksiyete bozukluğu , diyabetik nöropati ile ilişkili ağrı tedavisinde kullanılır .
Bazı ülkelerde fibromiyalji ve stres üriner inkontinans tedavisi için onaylanmıştır .
Duloxetin, Eli Lilly laboratuvarı tarafından keşfedildi ve patenti alındı .
Duloxetine, araştırmacılar David Robertson, David Wong (ayrıca fluoksetinin ortak kaşifi) ve Eli Lilly laboratuvarından Joseph Krushinski tarafından oluşturuldu. Patent başvurusu 1986'da yapıldı ve patent 1990'da verildi. LY227942 olarak bilinen duloksetinin iki enantiyomerinden birinin keşfine ilişkin ilk yayın 1988'de yapıldı, ancak ikinci (+) enantiyomer LY248686'dır. (-) enantiyomerinden iki kat daha fazla serotonin geri alımını engellediği için çalışmaların geri kalanı için seçilmelidir .
Kapsamlı testlerden sonra, 2001'de Eli Lilly , depresyon tedavisi için FDA'ya duloksetin sundu , ancak Eli Lilly'nin hepatotoksisite ve artan kan basıncı ile ilgili sorunları çözmesinden sonra 2004'e kadar kabul etmedi .
Bu nedenle FDA , majör depresif epizod ve diyabetik nöropati ( fr ) tedavisinde duloxetine'i onaylar .
2007'de, majör depresif dönem ve diyabetik nöropati tedavisi için duloksetin'i onaylama sırası Health Canada'ya geldi .
Avrupa Birliği'nde komisyon , sırasıyla Ağustos ayında stres üriner inkontinans ve majör depresif atak için duloksetin pazarlamasına izin verdi veAralık 2004 ve Şubat 2005 FDA'nın bu endikasyonu reddettiği ve Lilly'nin bir yıl sonra Amerikan pazarında bu talebi bıraktığı Amerika Birleşik Devletleri'nin aksine, diyabetik nöropatiye bağlı periferik ağrının tedavisi için.
16 Haziran 2008, FDA tedavisi için duloksetinin onay verebilir Fibromiyalji . Avrupa Pazarlama Yetkilendirme Komisyonu,ekim 2008bu endikasyon için olumsuz bir görüş çünkü bu psikotropiğin etkinliği kesin olarak kanıtlanmadı. Lilly Laboratuvarı'ndan bağımsız dört deneme, fibromiyaljiden mustarip hastaların durumunu iyileştirmeyi mümkün kılmazdı.
Duloksetin, serotonin ve norepinefrin taşıyıcılarını sinaptik yarıkta artırarak inhibe eder . Duloksetin, özellikle birkaç DA geri alım pompasının bulunduğu prefrontal kortekste dopamini (DA) arttırır , ancak dopamine afinitesi dopamine göre daha yüksek olan norepinefrin pompalarının geri alım inhibitörü olarak görev yapar.noradrenalin. Bu, daha fazla DA'nın beyne yayılmasını sağlar. Ancak duloksetin dopamin, epinefrin, kolinerjik, histaminerjik, opioid, glutamaterjik ve GABA geri alım taşıma reseptörleri üzerinde önemli bir etkiye sahip değildir ve bu nedenle reseptör, seçici serotonin ve norepinefrin geri alımı olarak kabul edilebilir. Duloksetin oldukça eksiksiz bir metabolizmaya uğrar ancak metabolitlerinin farmakolojik etkileri olduğu görülmemektedir.
Duloksetin, aşağıdakilerin tedavisi için onaylanmıştır ve endikedir:
Dan beri 11 Ocak 2007Eli Lilly, kronik yorgunluk sendromunda duloksetin onayı için test ediliyor .
Genelleştirilmiş anksiyetede duloksetinin etkinliğini değerlendiren çalışmalar, analitik kriterde (Hamilton anksiyete ölçeği) bir iyileşme olduğunu göstermektedir, ancak bu iyileşmenin klinik açıdan önemi şüphelidir.
Prescrire dergisi 2009'da ziller hakkında , durum ne olursa olsun bu psikotropik ilaçtan kaçınılması gerektiğini bildirdi .
Duloksetin, Mayıs 2012'den beri laksofobi tedavisinde kullanılmaktadır .
Fibromiyaljili bin ciddi depresyonlu hastada yapılan bir meta-analizde, molekülün fibromiyalji ağrısı üzerindeki etkisi, depresif sendrom üzerindeki etkisinden bağımsız görünmektedir.
Olarak , diyabetik ya da kemoterapi sonrası periferal nöropati , bu göre ağrıyı azaltır , plasebo (sahte ilaç, bu patolojiler için standart tedavi değildir). Diz osteoartritinde , ağrıda ve eklem kullanımında plaseboya kıyasla iyileşme ile test edilmiştir, doğal olarak yan etkilerde ve tedavinin kesilmesinde kayda değer bir artış (plasebo bu patoloji için standart tedavi değildir).
Göre Fransız Şeffaflık Komisyonu , karşılaştırmalı verilerin yokluğunda, duloksetinin gelmez geliştirmek fiili fayda diğer eski tedavilere göre. Depresyonda ve yaygın anksiyete bozukluğunda (PRET V = karşılaştırmalı verilerin yokluğunu), ama o kadar etkinliğini nitelendirir önemli. Prescrire dergisine göre , bu iki endikasyonda duloksetinin risk-fayda dengesi elverişsizdir. Bu durum üriner inkontinans endikasyonunda da geçerlidir.
Duloksetin şu durumlarda kullanılmamalıdır:
Depresif bir durum başlamadan önce cinsel işlev bozuklukları (hipoaktif cinsel istek, anorgazmi , uyarılma bozukluğu vb.) varsa başka bir molekül tercih edilmelidir.
Duloksetin, bu sitokrom ile ilgili tüm ilaçların konsantrasyonlarını etkileyen bir sitokrom P450 2D6 inhibitörüdür . Ayrıca aşırı doz riski ile antivitamin K'nin etkinliğini arttırır .
Duloksetin, antidepresanlar ( trisiklikler , SSRI'lar , IRSNA , MAOI ), sarı kantaron , 5-HTP takviyeleri , Rhodiola rosea , Griffonia (tüm bu ilişkiler neden olabilir a serotonin sendromu ).
Ayrıca tioridazin ile birlikte kullanılmamalıdır .
Hastaların majör depresif bozukluk için günde 60 mg duloksetin aldığı iki klinik çalışmada , plaseboya kıyasla en yaygın görülen advers reaksiyonlar şunlardır : mide bulantısı (%20'ye karşı %7), ağız kuruluğu (%15'e karşı %6), kabızlık (%11'e karşı %4), iştah azalması (%8'e karşı %2), yorgunluk (%8'e karşı %4), uyuşukluk (%7'ye karşı %3) ve terlemede artış (%2'ye karşı %6) .
2006'dan beri Prescrire dergisi, bu madde hakkında "çok fazla yan etki" olduğunu belirtiyor.
121 istenmeyen etki NEPTUNE derneği tarafından listelenmiştir.
Plaseboya kıyasla duloksetinin advers olaylarına bağlı olarak genel tedaviyi bırakma oranı %4'e karşı %10'du. Bulantı, tedaviyi bırakma nedeni olarak belirtilen ve ilaca bağlı olduğu düşünülen tek yaygın advers olaydı (%1.4'e karşı %0.1).
Aşırı dopamin salınımı, strese karşı abartılı bir reaksiyona neden olur ( Doctissimo makalesine bakın ), hafıza kaybına (nesneleri unutmak ve ayırt etme eksikliği) neden olarak daha fazla strese neden olur.
Bir IRSNA'nın durdurulması, bırakma netleştiğinde ortaya çıkan bir yoksunluk sendromundan kaçınmak için öngörülen dozun kademeli olarak azaltılmasını gerektirir, bu durumda bu yoksunluğun semptomları sinirlilik, baş dönmesi veya parestezi olacaktır .
2013 yılında 4 milyar doları aşan satışlarla ABD'de değer bazında beşinci en çok satan ilaç oldu .