Uzmanlık | Hematoloji |
---|
CISP - 2 | B73 |
---|---|
ICD - 10 | C91.1 |
CIM - 9 | 204.1 |
ICD-O |
M 9823/3 (CLL) 9670/3 (SCL) |
OMIM | 609630, 109543, 612557, 612559 ve 612558 151400, 609630, 109543, 612557, 612559 ve 612558 |
Hastalıklar DB | 2641 |
MedlinePlus | 000532 |
eTıp | 199313 |
eTıp | med / 370 |
MeSH | D015451 |
Uyuşturucu madde | Uramustine ( de ) , alemtuzumab , merkaptopurin , siklofosfamid , klorambusil , pegaspargaz ( de ) , kladribin , ifosfamit , etopozit fosfat ( d ) , prednizon , bendamustin ( de ) , lenalidomid , pentostatin , Nilotinibin , pegfilgrastim , doksorubisin dasatinib monohidrat ( d ) , ibrutinib , idelalisib , deksametazon , venetoklaks , vinkristin , rituksimab , Ofatumumab , afutuzumab , klorambusil , siklofosfamid ve venetoklaks |
Kronik lenfositik lösemi ( LLC ) bir kanser hastalığı , kan ( lösemi hızla çoğalması ile tanımlanan), lenfosit kategorisinde yerleştirir kronik lenfoid maligniteler . 50 yaşın üzerindeki insanları etkileyen en yaygın lösemidir. Birkaç ailevi vaka dışında, çevresel, genetik veya bulaşıcı olsun, hastalığın başlangıcını destekleyen herhangi bir faktör bilmiyoruz. Bu şefkat bugüne kadar tedavi edilemez, ancak prognoz bir hastadan diğerine son derece değişkendir. Yavaş ilerlemesi nedeniyle, hastaların% 60'ı için, hastalığın ilk teşhisi sırasında tedaviye başlamak gerekli değildir.
Dan lösemi tarihte Erken araştırma XIX inci yüzyılın . Lenfoid lösemi, 1880 civarında kronik lösemide Ehrlich'in sitolojik boyaları kullanılarak kişiselleştirildi .
Kronik lenfoid lösemi, olgun bir B lenfosit popülasyonunun monoklonal proliferasyonu ile tanımlanır (vakaların% 5'inde tip T lenfositler olabilirler); bu lenfositler yavaş yavaş kanı , lenfoid organları ve kemik iliğini istila eder .,
Lenfositlerin çoğalmasını tetikleyen hücresel mekanizmalar tam olarak anlaşılmamıştır. İlgili lenfositlerin gangliyonun peri-foliküler kronlarından türediğine, immünoglobulin genlerindeki belirli yeniden düzenlemelerin B tipi lenfositleri indüklediğine , bozuk olanın programlanmış hücre ölümü süreçleri olduğuna ve çoğalma onkojeninin aşırı ekspresyonu olmadığına inanılmaktadır . Düzensizlik, kendini tanıma ve tolerans sırasına yakından dahil olan belirli bir B lenfosit alt popülasyonunu etkiliyor gibi görünmektedir. Bu seçici bozukluk muhtemelen kronik lenfoid lösemiyi komplike eden çok sayıda otoimmün hastalığı açıklamaktadır.
İmmünoglobülin genlerinin yeniden düzenlenmesiyle ilgili çalışma, çok sayıda somatik mutasyon gösterir; bu, saf lenfositlerin değil, post-germinal aşamadaki olgun lenfositlerin karakteristiğidir. Lösemi hatlarında edinilen ve özellikle kromozom 13 , trizomi 12'nin bir kısmının silinmesine, kromozom 17 veya 11'deki silmelere katkıda bulunabilecek birçok kromozomal anormallik vardır . TP53 gibi bazı genlerde bu yolun işlev bozukluğuna neden olan edinilmiş mutasyonlar olabilir .
Bu B lenfositleri normalde , B orijinli farklılaşma kümesi (CD) adı verilen membran yüzey antijenik proteinleri üzerinde eksprese ederler : CD19 , CD20 , ayrıca anormal CD5 (normalde T lenfositleri tarafından ifade edilen belirteç) ve CD23 . CD5 ve CD23 bazen antijenik aktivasyonları sırasında B lenfositlerinde bulunur, ancak tutarlı değildir. Otoimmün hastalıkları olan hastalarda da CD5 + B hücreleri görülmektedir. Lösemik popülasyon bu nedenle CD19 + CD20 + CD5 + 'dır.
Lösemik B lenfositleri , monoklonal karakterlerini (vakaların% 10'unda IgG ve IgA) karakterize eden aynı immün veya λ hafif zincir membran immünoglobulini ve M tipi ağır zinciri (bazen D tipi) düşük yoğunlukta eksprese eder .
Bu B lenfosit hücreleri, immüno-yetersizdir ve bu nedenle, antikor üretmek ve organizmayı saldırganlığa karşı savunmak için antijenik uyarıma cevap veremez. Azaltılmış bir şekilde, özellikle normal B lenfositleri üzerinde çok sayıda bulunan membran reseptörlerini ifade ederler. Bu eksiklik, bir sentez kusurundan değil, hücre zarı üzerinde ekspresyonunu engelleyen bir katlanma anomalisinden kaynaklanıyor gibi görünüyor.
Bu monoklonal B lenfositleri, sıklıkla, kromozomal anormalliklerin yanı sıra, löseminin oluşumunda kromozomal anormalliklerin tam rolü belirlenemeyen çok sayıda mutasyon sunar.
Azalmış apoptoz (programlanmış hücre ölümü) hipotezi, olgun lenfositlerin proliferasyonunun olası bir nedeni olarak öne sürülmüştür: apoptozun inhibisyonuyla ilgili belirli genlerin ekspresyonu, bazı durumlarda artmış gibi görünmektedir.
İyi anlaşılmamışlardır ve muhtemelen çok faktörlüdürler (nadiren genetik olabilir, çünkü bazı ailevi vakalar bildirilmiştir). Bir otoimmün bileşeni olan diğer hastalıklarda olduğu gibi, çevresel faktörlerden, özellikle 3 Fransız bölgesinde yürütülen bir vaka kontrol çalışmasında bahsedilmektedir. Bu çalışma, Hodgkin dışı lenfoma (birkaç on yıldır gözlemlenen lenfoid hemopatiler) geliştirmek için risk faktörlerini araştırdı . 276 kontrol ile karşılaştırıldığında 298 hastada); incelenen faktörler; tütün ve alkol tüketimi, saç boyası kullanımı , güneşe ve röntgen ışınlarına maruz kalma , alerjik , bulaşıcı ve bulaşıcı olmayan hastalıkların etkisi, ilaçlar , aşılar , sağlık ve çocukluk döneminde hayvanlara yakınlıktı. . Çalışma ( kan testlerinden elde edilen immünofenotiplemeye dayalı olarak ), bu hastalık için hücre çoğalması ve apoptoz belirteçlerini tanımladı ve hijyenist hipotezi ve "TH1 / TH2 paradigması" sorusunu gündeme getirdi .
Kronik lenfositik lösemide erkek / kadın oranı 2 / 1'dir ve sıklık 65 yaş civarında pik yapar . KLL, 40 yaşından önce olağanüstüdür, vakaların% 90'ında 50'nin üzerindeki bir hastayı ve% 66'sında 60'ın üzerindeki bir hastayı etkiler.
Batı ülkelerinde en yaygın kronik lösemidir, insidansı Amerika Birleşik Devletleri'nde yılda 100.000 kişi başına 3.5 yeni vaka olarak tahmin edilmektedir.
Uzak Doğu'da daha nadirdir .
Bazen, kardeşlerin bir üyesi etkilenirse, bazen olası kafa karıştırıcı faktörlerle birlikte üç kat riskle çarpılan ailevi bir yatkınlık var gibi görünmektedir.
Yaprak dökücü bir pestisite, Agent Orange'a (veya içerdiği dioksin kalıntılarına) maruz kalma, hastalık riskini artırabilir. Çiftlikte yaşayanlarda da risk artar.
Aynı şekilde, radyasyonun güçlendirici rolü tartışmalıdır.
Tekrarlayan enfeksiyonlar, özellikle akciğerler, hastalık için bir risk faktörü gibi görünmektedir, ancak, muhtemelen bağışıklık sisteminin tekrar tekrar uyarılmasına bağlıdır.
Bazı esanslar da bu tür hastalıklara neden olabilecek bileşikler içerebilir.
Tanı genellikle çok sayıda yüzeysel lenf yaşlı denekte görünümünü şüphelenilen palpasyon (erişebileceği düğümlerin lenfadenopati ). Çoğu zaman, kan sayımı 4000 / µl'yi aşan lenfosit sayısındaki artıştan ( lenfositoz ) şüphelenilir . Her durumda, bu artış birkaç incelemede doğrulanır.
Vakaların yaklaşık üçte birinde, hastalığın klinik belirtisi yoktur. Bu genellikle sistematik olarak istenen bir kan testi (hemogram dahil) sırasında keşfedilir. En sık görülen klinik form, hasta tarafından veya yüzeysel bir lenfadenopati veya bir splenomegali ( genişlemiş dalak) muayenesi sırasında keşfedilmesidir . Daha nadir olarak, tanı, bulaşıcı bir komplikasyon veya otoimmün bir belirti sırasında konur. Ateş, gece terlemeleri veya değişen bir genel durumun varlığı, altta yatan bir enfeksiyonun araştırılmasına, CLL'nin yüksek dereceli lenfoma ( Richter sendromu ) veya diğer organları etkileyen kansere dönüşmesine yol açmalıdır .
Teşhisten şüphelenildiğinde, teşhis çalışması sistematik olarak kan yaymalı bir hemogram , akış sitometrisi ile kan lenfositlerinin immünofenotipik bir çalışması , bir karyotip , immünoelektroforez ile desteklenen serum proteinlerinin elektroforezi , daha hassas, bir test Coombs ve bir göğüs x- içerecektir. ışın.
İmmunofenotipleme kan lenfositlerinin (güncel) ana tanı testidir. T lenfositlerinin olağan markörü olan CD5 + 'yı birlikte ifade eden B lenfositlerinin (CD19 + CD20 +) monoklonal proliferasyonunun varlığını doğrular . Monoklonal karakter, tek bir κ veya λ hafif zincirinin ifadesiyle karakterize edilir.
İmmünofenotipleme tanı için yeterlidir, 4 veya 5'e eşitse KLL tanısını belirleyen Matutes skorunun hesaplanmasına izin verir:
Puanlar | 1 | 0 |
---|---|---|
Yüzey immünoglobülini | Zayıf ifade | Güçlü ifade |
CD5 ifadesi | + | - |
CD23 ifadesi | + | - |
CD79b ifadesi | Düşük veya hayır | kuvvetli |
FMC7'nin ifadesi | - | + |
Kan sayımı sürekli 4000 / daha lenfosit sayısı daha büyük gösterir ul ( lenfositoz ). Bu lenfositoz, teşhis için gereklidir. Değişkendir ve bazen çok yüksek değerlere (> 200.000 / µl ) ulaşır . Anemi ve trombositopeni (düşük trombosit sayısı) sistematik değildir ve daha ciddi şekillerdeki karakteristiktir. Anemi ve trombositopeninin nedenleri çok faktörlüdür: otoimmünite, otoimmün eritroblastopeni, splenomegali, iliğin invazyonuna bağlı kemik iliği üretiminde bozukluk ve inflamasyon.
Kan yayması sıklıkla değişen hücreler ve “Gümprecht'in gölgesi” olarak adlandırılan çıplak çekirdekleri gösterir.
Protein elektroforezi hipogamaglobulinemiyi (KLL'nin% 30 ila 60'ında) tespit eder. İmmünoelektroforez, monoklonal immünoglobulineminin varlığını ortaya çıkarabilir (KLL vakalarının% 10'unda). Son olarak, Coombs testi anti-eritrosit otoimmünizasyonunu gösterebilir.
Lenfosit soyunun hücrelerinin sitogenetik muayenesi ( karyotip ) tanı için gerekli değildir, ancak önemli bir prognostik değere sahip gibi görünmektedir. Karyotip vakaların% 50 ila 80% olarak kromozom anormallikleri bulur. En sık bulunan anormallikler bir olan silme kromozom 13 (13q silinmesi) ve uzun kolunun trisomi gibi kromozomun 12. belirli anormallikler zayıf bir prognoza sahiptir silme kromozom 11 ve (tümör süpresör geni kaybı ile 17p 17 P53 ) ve ayrıca kromozom 11'in (11q23) uzun kolundaki anormallikler.
İsteğe bağlı bilançoİmmünofenotiplemenin gelişmesinden bu yana, kemik iliğinin delinmesini gerektiren miyelogram artık tanı için gerekli değildir. Kemik iliği veya lenf düğümü biyopsisi, belirli zor tanılarda veya yüksek dereceli lenfomaya ( Richter sendromu ) dönüşme şüphesi olduğunda faydalı olabilir .
B lenfositlerinin orta dereceli bir monoklonal proliferasyonu (klinik belirti olmaksızın mm3 başına 5000 elementten daha az, hastalığın erken formu olarak kabul edilir, “monoklonal B lenfositoz” adı verilir. İlerleme riski düşüktür ve lösemiye dönüşmesi tedaviyi gerektirir. Ezt. yılda% 1 oranında.
Kronik lenfositik lösemi teşhisinin ana ayırıcı özelliği, enfeksiyöz hiperlifositoz , Non-Hodgkin Lenfoma , mantle hücreli lenfoma , lösemi prolenfositleri , tüylü hücreli lösemi , Waldenström makroglobulinemi olabilir .
Bazı durumlarda, monoklonal bir lenfosit çoğalması vardır, ancak bunların sayısı KLL tanısının konulduğu eşiğin altında kalır. Monoklonal tip B lenfositoz adı verilen bu varlık, lösemi öncesi bir form olabilir, ancak bu hala tartışmalıdır.
Hiperürisemi (kanda ürik asit artışı) alışılmadık bir durum değildir.
Richter sendromu, Hodgkin dışı malign lenfomayı taklit edebilen B lenfositik hücrelerin çoğalmasıyla vücudun istilasına bağlı bir tümör sendromu ile karakterize vakaların% 10'unda görülür : bu aslında büyük hücreli immünoblastik lenfomadır.
Kemik iliği yetmezliği kan hücrelerinin üretimini sınırlamak geliyor kemik iliği istilası nedeniyle olabilir. Kırmızı kan hücrelerinin ( eritrositler ) üretimindeki azalma anemiye , trombositlerden trombositopeni ve hemorajik sendromlara , polimorfonükleer nötrofillerin ( granülositler ) ise bakteriyel enfeksiyonları teşvik eder .
Humoral bağışıklık eksikliği büyük ölçüde hipogamaglobulinemi ile bağlantılıdır ve IgG, IgM ve IgA'nın ağırlık testi ile doğrulanacaktır. Enfeksiyonlar daha sıktır ve KBB ve pulmoner küreyi etkiler.
Nadir durumlarda gelişen otoimmünite, pozitif bir direkt Coombs testi (ve haptoglobinde düşüş ) ile hemolitik anemilere yol açabilir .
Prognoz , kronik lenfositik löseminin hastaya bağlı olarak oldukça değişkendir. Tedaviyi hastalığın gelişen hızına uyarlamak için prognostik sınıflandırmalar geliştirilmiştir. Sık kullanılan çoğu içinde Rai sınıflandırma ABD ve Binet sınıflandırması içinde Avrupa'da .
Binet'in Sınıflandırılması | ||||
Stadyumlar | Prognoz | Tanım kriterleri | LLC'lerin% olarak Dağılımı | medyan hayatta kalma (ay olarak) |
Aşama A | İyi prognoz | Lenfositoz, hemoglobin düzeyi> 100 g / l ve trombosit sayısı> 100 G / l, etkilenen üç lenf düğümü alanından daha az |
% 63 | > 120 |
Aşama B | Orta prognoz | Lenfositoz, hemoglobin düzeyi> 100 g / l ve trombosit sayısı> 100 G / l, etkilenen üçten fazla lenf düğümü alanı |
% 30 | 70 |
Aşama C | Kötü prognoz | Lenfositoz, hemoglobin düzeyi <100 g / L veya trombosit sayısı <100 G / L, etkilenen lenfoid alanların sayısından bağımsız olarak |
% 7 | 40 |
Lenfoid alanlar servikal, koltuk altı, kasık (tek taraflı veya iki taraflı), dalak veya karaciğer olabilir. Bu anormallikler klinik muayene sırasında palpasyonla belirlenir.
RAI Sınıflandırması (1975'te yayınlandı, 1980'de revize edildi) | |||
Stadyumlar | Tanım kriterleri | Prognoz | medyan hayatta kalma (ay olarak) |
Aşama 0 | Lenfadenopati veya splenomegali olmaksızın izole kan / L ve kemik iliği lenfositozu | İyi prognoz | > 120 |
aşama I | Evre 0 (hiperlökositoz) ve splenomegali veya hepatomegali olmaksızın lenfadenopati | ara prognoz | > 100 |
Aşama II | Evre 0 ve splenomegali ve / veya lenfadenopati ve / veya hepatomegali | 70 | |
Aşama III | Evre 0 ve anemi (Hb <11g / dl), lenfadenopati veya splenomegali veya hepatomegali olup olmadığına bakılmaksızın | Kötü prognoz | 24 |
Aşama IV | Evre 0 ve trombositopeni (Plaq <100.000 / mm3), lenfadenopati veya splenomegali veya hepatomegali olup olmadığına bakılmaksızın |
Bu sınıflandırmalar, şiddetli formları karakterize etmek için yeterince kesindir. Bununla birlikte, KLL'nin prognozunu daha iyi anlamayı mümkün kılan yeni biyolojik belirteçler vardır. Bazı biyolojik parametrelerin aşağılayıcı bir prognostik değeri vardır, örneğin:
Tüm bu faktörler, kötü prognozlu formları tahmin etmek için yeni bir indekse entegre edilmiştir.
Kronik lenfositik löseminin yönetimi, yayınlanmış tavsiyelere konu olmuştur . “Uluslararası Kronik Lenfositik Lösemi Çalıştayı” nın tarihi 2018 yılına aittir.
Tedavi tabii ki hastalığın evresine bağlıdır. Binet'in sınıflandırmasına göre, günümüzde hastaların% 65'ine tekabül eden A evresinde tedavi etme endikasyonu yoktur; diğer yandan evre B veya C hastalarını tedavi etmek gerekir. Tedavi oral veya enjektabl kemoterapiye dayanır . Hedefli tedaviler en azından en şiddetli formları, öncelikli eğilimindedir. Kötü prognoz formlarında, yoğun kemoterapi ve ardından kemik iliği nakli şeklinde yoğun tedavi önerilebilir ; bir otogreft (donör hastanın kendisi olabilir) veya bir allojenik transplant (donör kardeşlerinin bir üyesi veya gönüllü bir kemik iliği donörü olabilir) olabilir.
İlerleyen komplikasyonlar belirli bir şekilde tedavi edilir.
Lenfositik löseminin yoğun tedavisinde kullanılan kemoterapi ürünleri , tek başına kullanılan klorambusil , tek başına kullanılan fludarabin , aylık CHOP kemoterapisi kurslarıdır (dört ajanın birlikteliği: Siklofosfamid- (H) adriamisin-Oncovin (vinkristin) - Prednizon).
Hedefe yönelik tedaviLösemi hücreleri CD20 + olduğu için, tedavi sırasında bir anti-CD20 (spesifik olarak CD20'yi tanıyan bir monoklonal antikor) kullanılabilir. Rituksimab ile bağlantılı (Mabthera), fludarabin ve siklofosfamid hastalık için standart kemoterapi oluşturan, böylece terapötik bir cephanelik bir parçasıdır. Başka bir CD20 anti, obinutuzumab klorambusil ile birlikte kullanılır .
Diğer bir hedef, lösemi hücrelerinde ekspresyonu artan Bruton tirozin kinazıdır . Bu enzimin bir inhibitörü olan ve lösemik hücrelerin apoptozuna (ölümüne) neden olan Ibrutinib , dirençli veya tekrarlayan formlarda bile daha uzun süreli remisyonlar sağlar. Acalabrutinib da nükseden ya da geçmeyen, geleneksel tedaviye daha üstündür.
İdelalisib da silme ya da mutasyon, 17p TP53 durumunda (bu apoptoza neden) test edildi; bununla birlikte, enfeksiyonlardan kaynaklanan aşırı mortalite nedeniyle bununla ilgili klinik çalışmalar durdurulmuştur. Duvelisib , aynı etki modu, formlar réfracatires veya tekrarlayan aktiftir.
Venetoclax , bir inhibitörü Bcl-2 , mümkün dirençli şekiller bazı yanıtlar ortaya çıkmasına olanak sağlar.
Hücre tedavisiHücrelerin adaptif transfer hedefleyen CD19 araştırmanın bir çizgi oluşturur.
Otoimmün komplikasyonların tedavisiOtoimmün komplikasyonlar, sürekli sistemik kortikosteroid tedavisi ile tedavi edilir . İkinci amaç olarak, immünoglobulinlerin intravenöz enjeksiyonu, geçici bir iyileşmeye izin verir. Radyoterapi dalak ya da ikinci (hatta cerrahi olarak çıkarılması gibi splenektomi ) bir son çare olarak da yararlıdır.
Enfeksiyöz komplikasyonların tedavisiŞu anda evre A KLL hastalarını tedavi etmeme konusunda bir fikir birliği vardır.
Binet B ve C AşamasıMevcut altın standart tedavi fludarabin + siklofosfamid + rituksimab kombinasyonudur . Yaşlı hastalarda daha iyi tolere edilen bendamustin + rituksimab kombinasyonu önerilebilir.
İdame tedavisiNüks riskini en aza indirmek için farklı tedaviler sunulmaktadır: alemtuzumab , ofatumumab veya rituksimab bu amaca, ancak değişken toksisite ile ulaşır .
Nüksİbrutinib veya idelalisib kullanılabilir. İliği nakli de genç konuda önerilebilir.