Kinin | ||
Kimlik | ||
---|---|---|
IUPAC adı | ( R ) - (6-metoksikuinolin-4-il) ((2 S , 4 S , 8 R ) -8-vinylquinuclidin-2-il) metanol | |
Eş anlamlı |
( R ) - (5-etenil-1-azabisiklo [2.2.2] okt-2-il) - (6-metoksikinolin-4-il) -metanol |
|
N O CAS | ||
K O AKA | 100,004,550 | |
N O EC | 205-003-2 | |
ATC kodu | M09 P01 | |
İlaç Bankası | APRD00563 | |
PubChem | 8549 | |
gülümser |
COC1 = CC2 = C (C = CN = C2C = C1) C (C3CC4CCN3CC4C = C) O , |
|
InChI |
InChI: InChI = 1 / C20H24N2O2 / c1-3-13-12-22-9-7-14 (13) 10-19 (22) 20 (23) 16-6-8-21-18-5- 4-15 (24-2) 11-17 (16) 18 / h3-6,8,11,13-14,19-20,23H, 1,7,9-10,12H2,2H3 / t13-, 14u , 19-, 20 + / m0 / s1 |
|
Görünüm | ortorombik iğneler | |
Kimyasal özellikler | ||
formül |
C 20 H 24 N 2 O 2 [İzomerler] |
|
Molar kütle | 324.4168 ± 0.0187 g / mol C %74.05, H %7.46, N %8.64, O %9.86, |
|
Fiziki ozellikleri | ||
T ° füzyon |
177 ° C (kısmi ayrışma); Trihidrat: 57 °C'de erir ve 125 °C'de kurutulur . |
|
çözünürlük |
500 mg · l -1 su 15 °C'de . 1 gr / 1.9 L su. 1 gr / 0.76 L kaynar su. 1 g / 0.8 mL etanol . 1 g/80 mL benzen . 1 g / 1.2 mL kloroform . 1 g / 250 mLkuru eter . 1 g / 20 mL gliserol . 1 g / 1.9 L%10 amonyak . |
|
doymuş buhar basıncı | 1.1 x 10 -10 mmHg az 25 ° C | |
Optik özellikler | ||
floresan | siyah ışıkta | |
Önlemler | ||
Direktif 67/548 / AET | ||
Xn Semboller : Xn : Zararlı R cümleleri : R36 / 37/38 : Gözleri, solunum sistemini ve cildi tahriş eder. R42 / 43 : Solunduğunda ve ciltle temasında hassasiyet oluşturabilir. S-ibareleri : S22 : Tozunu solumayın. S26 : Göz ile teması halinde bol su ile yıkayınız ve bir uzmana başvurunuz. S45 : Kaza halinde veya kendinizi iyi hissetmiyorsanız hemen bir doktora başvurun (mümkünse etiketi gösterin). S36 / 37 : Uygun koruyucu giysi ve eldiven giyin. R cümleleri : 36/37/38, 42/43, S-ifadeleri : 22, 26, 36/37, 45, |
||
Farmakokinetik veriler | ||
biyoyararlanım | %76 ila %88 | |
Metabolizma | karaciğer | |
elimin yarı ömrü . | ≈18 saat | |
Boşaltım |
Böbrek (%20) |
|
Terapötik düşünceler | ||
terapötik sınıf | ateş düşürücü , antimalaryal , analjezik | |
Yönetim yolu | Ağızdan, İnfüzyon | |
Aksi belirtilmedikçe SI ve STP birimleri . | ||
Kinin bir bir alkaloid doğal antipiretik , analjezik ve özellikle sıtma. Güney Amerika'ya özgü bir çalı olan cinchona'dan ekstrakte edildi, türevleri olan kinakrin , klorokin ve primakin ile yer değiştirmeden önce sıtmanın (veya "sıtmanın") önlenmesi için kullanıldı .
Quinquinas, Andes Cordillera'da yüksek rakımlarda büyüyen ağaçlardır . Bunlar arasında yalnızca kırmızı kınakına ve sarı kınakınanın sıtma önleyici özelliklere sahip olduğu Cinchona cinsinin bir parçasıdırlar ; gri kınakına paradoksal olarak adlandırılan Kınakına officinalis , hatta oldukça basit cinchona, bu özelliklerin yoksundur. Kınakına kabuğu sağdan biliniyordu XVII inci kür için yüzyılın ateş üçte . Yerli tavsiyesi üzerine, Cizvit kardeşi Agostino Salombrini onun bitkiyi tanıtıldı tıbbi bahçede de Lima Saint Paul College o hemşire oldu. Bark başında Avrupa'da orada tanıtıldı itibaren XVII E yüzyılda, kendi erdemleri geri getirildi 1639'da Onun kullanımında ilk kez bahsedildi Roma bu şehirde her yaz öfkelendi aralıklı ateş rahatlatmak için ve sonra Avrupa'da popüler oldu. Keşişler, ateş düşürücü özelliklerini And platolarındaki Kızılderililerin bu çalının kabuğundan yapılan ve daha sonra "Cizvitlerin tozu" olarak adlandırılan bir tozu emdiğini gözlemleyerek keşfettiler . Ayrıca Cizvit Otu veya cortex peruvianus ( Peru kabuğu) adı altında da bilinir . Başarı başlangıçta karışıktır.
Robert Talbor , 1672'de , kınakına tozunu öven agues'in nedeni ve tedavisinin rasyonel bir açıklaması olan Pyretologia adlı bir kitapçıkta , okuyucularını kötü uygulandığında tehlikeli etkilerine karşı uyardı. Talbor tedavi Louis XIV oğlu , Grand Dauphin kınakına kabuğu büyük dozlarının uygulanması ve düzenli yakalar yenileyerek,. İçin 48.000 pound artı bir ömür boyu emeklilik 2.000 lira, Kral Talbor dan sırrını satın alır. İkincisinin ölümü üzerine, Louis XIV, bu ilacı tanıtmak için cinchona tarafından ateş tedavisinin (1681) yayınlanmasını emretti . 1683'te Nicolas de Blégny , İngilizce'ye çevrilen ateş tedavisi için İngiliz çaresinde yeni bir açıklama yaptı . Etkinliği ile ilgili kalıcı tartışmalara rağmen, cinchona doktorlar tarafından geniş çapta kabul görmektedir.
Antoine-François Fourcroy , Louis-Nicolas Vauquelin ve Doctor Gomez, kınakına kabuğunun belirli kimyasal özelliklerini inceliyorlar.
1820'ye kadar Fransız kimyagerler Joseph Pelletier ve Joseph Caventou , aktif maddeleri kırmızı kınakına (Cinchona succirubra) veya sarı (Cinchona calisaya) kabuğundan çıkarmadı. Tıp Akademisi iletişimlerini inceliyor11 Eylül ve 16 Ekim 1820. Hangi yayına yol açacak,Şubat 1821, Eczacılık ve Aksesuar Bilimleri Dergisi'nde . Febrifüj bazının kinin ve cinchonin olarak adlandırdıkları iki alkaloidden oluştuğunu keşfettiler .
İki kimyager, eczacı olarak eğitimleri nedeniyle, keşiflerinden farmakolojik uygulamalar elde etme konusunda endişeliydiler ve bu nedenle kinin üretimine başladılar. Üretim atölyeleri, 1826'da 1800 kilo kinin sülfat çıkarmak için 138 ton kınakına kabuğu işleyecek. Buluşlarını herkese açık hale getirerek, bundan yararlanmak isteyenlere izin verdiler. Bu, aynı zamanda büyük ölçekli kinin ekstraksiyonuna girişen ve böylece büyük ilaç endüstrisinin başlangıcını işaretleyen birkaç Alman girişimci için geçerliydi. ABD'de Philadelphia laboratuvarında Rosengarten ve Sons , aynı yıl, Mississippi Vadisi'nde tapınak çanları hap tüketimi her akşam çağrısında Yani 1823 yılında Pelletier-Caventou yönteminin ticari amaçla kullanmak başladı. Arasında Ge r John Sappington Philadelphia ( D r Sappington en Ateş Hap servetini yapılan).
Bu araştırma, aktif bileşenlerin hangi dozlarda etkili olduğunu araştırmayı mümkün kılmıştır. Pelletier, alkaloitlerini hayvanlar ve insanlar üzerinde test edebilmesi için François Magendie'ye gönderir . Magendie fark etti:
"Doktorun kullandığı ilacın içerdiği etkin maddenin dozunu tam olarak bilmesi her zaman için en büyük ilgiyse, bu avantaj, etkinliği doğasına ve doğasına göre değişen kınakına ile karşılaştırıldığında hiçbir zaman daha belirgin değildir. kabuğun kalitesi. Bu ilacı bu kadar küçük bir hacimde ve rahatsız edici olmayan bir formda verebildiğimiz için de genellikle çok mutluyuz. "
- F. Magendie, Çeşitli ilaçların hazırlanması ve kullanımı için form, 1829
Böylece kinin üretimi, içeriği değişken, belirsiz ve bazen katkısız olan şifalı bitkilerin, alınması kolay ve kesin bir dozda sadece aktif molekülü içeren ilaçlarla değiştirilmesinin başlangıcını işaret eder.
Kinin ham formülü 1854 yılında Adolph Strecker tarafından oluşturulmuş ve kimyasal yapısı yüzyılın sonlarına doğru Zdenko Skraup ve Wilhelm Königs tarafından tanımlanmıştır.
1870 yılında, Schweppes şirketi , sıtmadan korunmak için Hindistan'daki İngiliz sömürgecilerin içtikleri kinin bitki çaylarından esinlenerek , kinin ve acı portakal özlerinden yapılan acı bir tada sahip tonik olan Indian Tonic'i piyasaya sürdü . Hint Toniği, İkinci Dünya Savaşı'ndan sonra yaygın olarak serbest bırakıldı.
1853'te Louis Pasteur, kinin'e yakın bir türev olan kinotoksin elde etti. Aynı şekilde cinchotoxin için. Bu iki madde daha sonra "kinisin" ve "cinkonikin" olarak adlandırılır: Miller ve Rohde onlara 1890'larda mevcut adlarını verecektir.
1918'de (1931'i de bulabiliriz), Paul Rabe ve Karl Kindler, kinin sentezini kinotoksinden gerçekleştirdiklerini iddia ederler (ancak bunu rapor ettikleri yayında kesin deneysel ayrıntılar yoktur). 11 Nisan 1944, Robert Woodward ve William von Eggers Doering (tr) arasında Harvard Üniversitesi onlar başarıyla testin kinin 30 miligram sırasında elde, kinin toplam sentezini tamamlamış duyurmaktan. (Aslında, Woodward ve Doering, kinotoksini kinine bağlayan adımlar için P. Rabe'nin çalışmasına dayanarak D-kuinotoksinin sentezine yol açan sadece 17 adımı tanımladı). Kinin bir kıt kaynak ve askeri önemi olan bir savaş durumda, haber büyük bir gürültü yaptı ve basın yağıyor "nin en önemli bilimsel başarılarından biri XX inci yüzyıl" . Woodward ve Doering'in keşfi bu nedenle pratik bir kullanım sağlamadı, bu sentezle elde edilen kinin çok pahalıya mal oldu. Üstelik, bu keşfin gerçekliği, kinotoksinin kinin sentezi işlemi o zaman yeniden üretilememiş olduğundan şüphe duyulmaktadır (1967'de, ardından 1973'te Milan R. Uskokovic tarafından yapılacaktır). Gerçek toplam sentez - ve stereoselektif - 2001'de Gilbert Stork tarafından gerçekleştirilecek . 2001'de Journal of the American Chemical Society'de yayınladı ve Woodward ve Doering'in 1944'te kinin senteziyle sonuçlanabileceğini tartışarak bir tartışmaya yol açtı. (ve sadece kinotoksin değil) kredilendirildikleri gibi.
2005 yılında, Remijia peruviana'nın kabuğundan kinin izole edildi . Ladenbergia'da da bulunmuştur .
Kinin, sıtmaya karşı etkili ilk ilaçtı. Yılda yaklaşık 400.000 ölümden sorumlu olan bu hastalığa, enfekte sivrisineklerin ısırması yoluyla insanlara bulaşan Plasmodium cinsinin tek hücreli bir paraziti neden olur . Sivrisinek önce karaciğere ulaşan (karaciğer döngüsü) ve orada gelişen plazmodyumu enjekte eder , daha sonra kırmızı kan hücrelerine yerleşecek olan merozoitleri kan dolaşımına bırakır (eritrosit döngüsü).
Kinin sadece eritrosit içi formlara karşı aktiftir.
Kalpte, kinin uyarılabilirliği, iletkenliği ve kasılmayı azaltır.
Kinin inhibe proteaz parçalayan amino asitlerin içinde hemoglobin duvarını oluşturması merozoit .
Aynı zamanda hemoglobinin hem polimerizasyonunu engeller ve bu nedenle plazmodinin üremesini engeller . Şizont yolunu inhibe eder ve ateş düşürücüdür.
Bununla birlikte, sinir sistemi için toksiktir , bu yüzden bu kusura sahip olmayan analogları sentezlemeye çalıştık:
Kinin, serinletici bir içeceğin parçası olarak alınsa bile ciddi olabilen trombotik mikroanjiyopatinin yanı sıra trombositopeniye de neden olabilir . İmmünolojik mekanizma, trombosit yüzey proteini ile etkileşime girebilen ve ikincisinin yok edilmesiyle sonuçlanan bir kinin-antikor kompleksinin oluşumu olacaktır.
Sıtma nöbetlerinin tedavisi, özellikle diğer sıtma önleyici ilaçlara karşı kemorezistans durumlarında, kinin için mevcut endikasyondur . Ayrıca - tartışılan - diğer antimalaryallere direnç durumunda profilaksi olarak sunulmaktadır .
Kinin aşırı kullanımı cinchonizme , fetal sorunlara (özellikle sağırlığa) ve hatta ölüme neden olabilir .
Kinin, tonik suyun aromatik bir bileşenidir . Geleneği takiben, sıtmaya karşı kullanılan kinin acı tadı, Hindistan'daki İngiliz sömürgecileri cin ile karıştırmaya ve böylece cin tonik kokteyli yaratmaya sevk etti .
Bununla birlikte, mevcut cin tonik, o zamanın içeceğinden çok farklıdır, özellikle de kullanılan kinin dozu şimdikinin sadece dörtte biri kadar olduğu için. In ABD'de , izin verilen maksimum doz 83 ppm .
Diğer bir endikasyon ise kas kramplarının tedavisidir . Bununla birlikte, düşük etkinliği ve potansiyel ölümcül riskleri (özellikle hematolojik, kardiyak ve alerjik) nedeniyle, FDA , 1995'ten beri bu endikasyonda kullanımına artık izin vermemektedir ve Fransız incelemesi Prescrire , olumsuz risk-fayda dengesini göz önünde bulundurarak, önerilmemektedir. ayrıca onun kullanımı.
1749 kaynaktan Jean Baptiste Senac kinin kalp çarpıntısı üzerinde bir etkiye (boyunca sahip olduğu görülmektedir XIX inci yüzyılda, kinin ile kombinasyon halinde kullanılan bir dijital ). 1914'te Karel Frederik Wenckebach (de) benzer bir etkiden bahsetti. 1918'de Walter von Frey, bir kinin türevi olan kinidin'in atriyal aritmi üzerindeki etkisini bildirdi .
1911'de Julius Morgenroth, kininin tripanosomiasisi tedavi edebileceğini gösterdi.
Kinin, floresan bir moleküldür . Bu nedenle , bir pH-metrik test ilkesine göre spektroflorimetri ile test edilebilir : pH'daki değişiklikler sırasında, floresansı doğrudan etkileyen molekülün yapısı değişir. Özellikle, çözeltinin pH'ı, foton absorpsiyonuyla uyarmayı takiben kinin'in ilk pKa'sını aştığında, molekül, ışınımsız bir süreç olan iç dönüşüm yoluyla uyarımı giderir: bu nedenle, daha büyük bir pH için flüoresans sönmesi vardır. kininin ilk pKa'sından daha fazladır. Floresan pH prob molekülü olarak kinin kullanımı daha sonra düşünülebilir.
Acı bir tat vermek için, Schweppes'te ve "Tonik" olarak işaretlenmiş diğer " gazlı içeceklerde " kinin bulunur (genellikle İngilizce yazımla ). Gıda katkı maddeleri için uluslararası uzman kurul FAO / belirlediği “bir içecek olduğu limonata ” tipi kadar içerebilir 100 mg · L -1 sağlığına zarar vermeden (içerik baz da adlandırılır). Yine de, özel dikkat gerektiren bazı deneklerde aşırı duyarlılık olabilir.
Uygulaması Amsterdam'da kurulan ve 1961'de feshedilecek olan "Kinabureau" adlı bir yürütme organına emanet edilen kinin yetiştiricileri ve üreticileri arasında 1913'te ilk anlaşma yapıldı.
Savaştan sonra istikrarlı bir şekilde düşen kinin fiyatları, 1958'de 1946 fiyatlarının yaklaşık yarısına, yani savaş öncesi seviyenin altına düşme noktasına kadar, ana üretici şirketlerin 'anlaşmalarla taahhüt ettiği' 30 Mayıs ve 11 /13 Haziran 1958 kinin ve kinidin ihracatı için fiyatları ve kotaları sabitlemek.
Kinin, Dünya Sağlık Örgütü'nün temel ilaçlar listesinin bir parçasıdır (listeNisan 2013).
Yazar ve aynı zamanda doktor Louis-Ferdinand Céline , gerçek adı Louis Destouches altında, kinin için bir broşür ayırdı: La Quinine enothérapie , Paris, O. Doin, 1925.
Schweppes Indian Tonic gibi bazı alkolsüz içeceklerin bileşenlerine kinin de eklenir .