| Ribavirin | |
| Ribavirin | |
| Kimlik | |
|---|---|
| IUPAC adı | 1 - [(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihidroksi-5- (hidroksimetil) oksolan-2-yl] -1,2,4-triazol-3-karboksamid |
| N O CAS | |
| K O AKA | 100.164.587 |
| ATC kodu | J05 |
| DrugBank | DB00811 |
| PubChem | 37542 |
| GÜLÜMSEME |
n1 ([C@H] 2O [C @ H] (CO) [CH] ([CH] 2O) O) nc (C (N) = O) , |
| InChI |
InChI: InChI = 1 / C8H12N4O5 / c9-6 (16) 7-10-2-12 (11-7) 8-5 (15) 4 (14) 3 (1-13) 17-8 / h2- 5,8,13-15H, 1H2, (H2,9,16) / t3-, 4-, 5-, 8- / m1 / s1 InChIKey: IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N |
| Görünüm | beyaz kristal toz, kokusuz |
| Kimyasal özellikler | |
| Kaba formül |
C 8 H 12 N 4 O 5 [İzomerler] |
| Molar kütle | 244.2047 ± 0.0095 g / mol C% 39.35, H% 4.95, N% 22.94, O% 32.76, |
| Fiziki ozellikleri | |
| T ° füzyon | 174-176 ° C |
| Çözünürlük | 142 mg · ml -1 (su içinde) |
| Optik özellikler | |
| Emilim spektrumu | 230 nm |
| Farmakokinetik veriler | |
| Biyoyararlanım | % 35-70 |
| Metabolizma | hepatik |
| Ortadan kaldırmanın yarı ömrü . | ~ 79 saat |
| Boşaltım | |
| Terapötik düşünceler | |
| Terapötik sınıf | gastro-entero-hepatoloji |
| Gebelik | etkili doğum kontrolü esastır |
| Araba sürüşü | yetkili |
| Aksi belirtilmedikçe SI ve STP birimleri . | |
Ribavirin bir analogudur nükleosit ve guanozin , geniş spektrumlu antiviral. Aslında, aşağıdakiler gibi çok sayıda DNA veya RNA virüsüne karşı in vitro antiviral aktivite sergiler :
Bu virostatın birçok viral enfeksiyona ( AIDS , hepatit C ve B , belirli hemorajik ateşler: Lassa ateşi veya Kongo-Kırım ateşi ) karşı kullanılmasının nedeni budur . Bununla birlikte, terapötik kullanımı esas olarak kronik hepatit C'nin ve daha nadiren solunum sinsitiyal virüsünün ( RSV ) tedavisi ile sınırlıdır . Kullanımının sınırları, yetersiz antiviral aktiviteden çok biyoyararlanım ve toksisitenin farmakolojik problemlerinden kaynaklanmaktadır.
Ribavirin 1972'de keşfedildi. İlk olarak respiratuvar sinsital virüs (RSV) üzerinde çalışıldı ve küçük çocuklarda şiddetli viral pnömoni için bir tedavi olarak onaylandı. Daha sonra hepatit C'nin tedavisi için monoterapi olarak çalışıldı, ancak maalesef yeterince etkili değildi. Daha sonra aynı enfeksiyonun tedavisinde interferonun etkisini güçlendirdiği kanıtlandı . Ribavirin için Pazarlama Yetkisi tarihinde verildi7 Mayıs 1999 Schering-Plough laboratuvarlarında ve düzeltilmiş 1 st Haziran 2007.
Ribavirin'in bir riboz ve bir triazol çekirdeği vardır, bu nedenle yapısı pürin bazlarına ve DNA'daki pirimidin bazlarının çekirdeğine benzer. Plazma proteinlerine çok zayıf bağlanan suda çözünür bir moleküldür. Bu ağızdan biyoyararlanım % 35 ile 70 arasında, pek çok doz arasında ulaşabilir sonra maksimum konsantrasyonu elde değişir 1.2 ve 3.0 ug · ml -1 .
Bu antiviral , esas olarak kronik hepatit C'yi tedavi etmek ve daha nadiren de solunum sinsitiyal virüsü olan çocukları tedavi etmek için kullanılır .
Ribavirin ayrıca , ameliyattan önce virüsü ortadan kaldırarak karaciğer transplantasyonundan sonra viral nüksü önlemek için ( interferon ile ikili tedavi ) kullanılabilir.
Bu ilacın intravenöz ve / veya aerosol haline getirilmiş formları bazen şiddetli influenza virüsü enfeksiyonlarının tedavisinde ve parainfluenza virüsü veya kızamık virüsü olan bağışıklığı zayıflamış hastaları tedavi etmek için kullanılmıştır .
Bronşiyolit ve pnömoni tedavisinde bir aerosol olarak uygulanan ribavirin, hastalığın belirtilerini hafifletir, arteriyel oksijenasyonu iyileştirir ve viral yayılımı değişken şekilde azaltır, ancak bu antiviralin reçetesi genellikle bebeklerde akut bronşiyolit tedavisinde haklı değildir ( kanıt ve yüksek maliyet), ancak önemli risk faktörleri (kalp hastalığı, akciğer hastalığı, immünosupresyon, vb.) olan bazı yenidoğanlar bundan yararlanabilir.
Ek olarak, intravenöz uygulanan ribavirin, Lassa ateşi ve hemorajik ateşi , hantavirüse bağlı böbrek fonksiyon bozukluğu ile birlikte ölüm oranını azaltır .
Ribavirin'in bir gen ( kanserlerin% 30'unda arızalanan eIF4E geni) üzerindeki etkisine ilişkin ilk testlere göre ribavirin , görünüşe göre hasta için olumsuz etkiler olmaksızın kanserlerin yaklaşık% 30'unun tedavisinde de etkili olacaktır. Bugüne kadar yalnızca sınırlı sayıda (13 vaka) akut miyeloid lösemi M4 ve M5'e odaklanan araştırmalar devam etmektedir (özellikle tedaviye olası direncin ortaya çıkması veya diğer kanser türleri üzerindeki etkiler). ilaçlar) ancak D r Assouline'dan "muhteşem" sonuçlarla .
Ribavirin, daha önce belirtildiği gibi, solunum sinsitiyal virüs enfeksiyonlarının tedavisi için nadiren reçete edilir, ancak geriye dönük çalışmalar , üst solunum yollarının RSV enfeksiyonları için ribavirin ve immünoglobulinlerin erken uygulanmasının alt solunum yoluna yayılma riskini ve dolayısıyla morbiditeyi azalttığını öne sürmesine rağmen , nadiren reçete edilir. ve ölüm. Kronik hepatit C hastalarında ribavirin monoterapisinin etkisi, viral replikasyonu etkilemeden transaminazlarda ve histolojik enflamatuar aktivitede bir azalmaya izin verir . Bu nedenle genellikle bu tür enfeksiyonlarda monoterapi olarak uygulanmaz. Bununla birlikte, interferona karşı kontrendikasyonu veya intoleransı olan hastalar için, bu strateji yeterince doğrulanmamış olmasına rağmen, kullanımı tartışılabilir.
Ribavirin, monoterapide viral replikasyon üzerinde etkisiz olduğu için, interferon ile kombinasyon halinde reçete edilir ve interferonun etkinliğini artırabilir gibi görünmektedir ve bu, saf bir hastada (hiç tedavi edilmemiş) veya ilk interferon tedavisine yanıt veren-relaps yapan kişide . Kronik viral hepatit C için uzun süreli biyokimyasal, virolojik ve histolojik yanıt açısından interferon ve ribavirin kombine tedavisinin interferon monoterapisine üstünlüğünü gösteren birkaç büyük çalışma yayınlanmış ve gösterilmiştir . Birkaç yıl önce, bu interferon + ribavirin kombinasyonunun kullanımı, tek başına interferon ile tedaviden sonra nükseden hastaların yaklaşık yarısında uzun süreli bir virolojik yanıt elde etmeyi mümkün kılmıştır.
2011 yılından bu yana, hepatit C'nin daha dirençli genotiplerine (genotip 1 ve 4) ilişkin olarak, virüsün çok daha büyük bir oranda ortadan kaldırılmasını sağlamak için, bir proteaz inhibitörü giderek daha sık kullanılmaktadır ( Boceprevir , Telaprevir , TMC435 ) geleneksel ikili tedaviye (interferon ve ribavirin).
Ribavirin tedavisinin RSV bronşiyolitinin akut fazında etkili olduğu kanıtlanmamıştır, ancak bu uzun vadeli etkiler hala azalmaktadır. Gerçekte, ribavirin ile tedavi edilen çocuklarda önemli ölçüde daha az ateşli atak görülmüştür: 2,3 ila 2,7 epizod, ribavirin olmadan 4,2 ila 6,4 epizot ve solunum patolojileri için daha az hastaneye yatış: 1 yıllık bir süre boyunca 100 hasta başına 90 güne karşılık 25 gün. Bu nedenle, ribavirin (virazol) tedavisi, RSV bronşiyolitinden sonra ortaya çıkan bronşiyal hiperaktiviteye karşı koruyucu bir etki ile ilişkili görünmektedir.
INF + ribavirin kombinasyonunun tedavisinin süresi ve etkinliği, özellikle viral genotip ve viral miktar dahil olmak üzere çeşitli faktörlerle belirlenir . Hadziyannis'in farklı tedavi sürelerinin ve yeni interferon (PEgIFN2a) ile ilişkili çeşitli ribavirin dozlarının etkisi üzerine yaptığı araştırmaya göre; 48 hafta boyunca ikili tedavi ve yüksek doz ribavirin (1 ila 1.2 g) alan genotip 1 virüsü ile enfekte hastalar için en iyi yanıt oranları% 47 idi. Aynı tip hastalar için tedavi, tek başına interferon ile tedavi edilen% 9'a kıyasla vakaların% 29'unda bir iyileşme elde etmeyi mümkün kılmıştır.
Bir genotip 2 veya 3 virüsünden etkilenen hastalar için kombinasyon, vakaların% 66'sını tek başına interferon ile tedavi edilen% 31'e karşı iyileştirmeyi mümkün kıldı. Bu hastalarda, düşük veya yüksek doz ribavirin ile 24 veya 48 hafta içinde% 79 ila 84 yanıt oranına ulaşılmıştır. İlk interferon kürüne yanıt veren ve sonra nükseden hastalarda , ribavirin dahil 6 ay süreyle biterapi uygulanması, tek başına interferon ile emekli olan hastaların% 4'üne karşı nükseden hastaların% 40'ını iyileştirmeyi mümkün kılmıştır.
Ribavirin 21 farklı biçimde pazarlanmaktadır:
Ribavirin oral veya intravenöz olarak uygulanabilir. Ayrıca aerosol formunda bulunur . Ağızdan form, 84, 140 veya 168 kapsüllük paketler halinde verilebilir.
Ribavirin, bazıları diğerlerini güçlendirebilecek birkaç etki alanına sahiptir. HCV'nin kendisinden çok konağın bağışıklık tepkisi üzerinde etkisi olacaktır .
Mitojenlerin neden olduğu in vitro lenfosit proliferasyonunu azalttığı gösterilmiştir . İmmünomodülatör etkisi, Th2 yanıtını Th1 yanıtı lehine azaltarak bağışıklık yanıtını düzenlemesinden kaynaklanır, bu da INFγ üretimini arttırır.
Ribavirin monofosfat ayrıca hücresel inosin-5'-fosfat dehidrojenazı rekabetçi bir şekilde inhibe eder ve böylece viral polimeraz ve dolayısıyla viral replikasyon için gerekli guanozin trifosfat ( GTP ) sentezine müdahale eder .
Son olarak, bu molekül, HCV için ölümcül olan viral mutasyonlara neden olabilir .
Oral uygulamadan sonra, ribavirin proksimal ince bağırsaktan sodyum taşıyıcılar yoluyla emilir ve daha sonra fosforile edileceği (tersine çevrilebilir) tüm insan hücrelerine taşınır, elde edilen ana metabolit ribavirin trifosfattır.
Bununla birlikte, hücre dışı ortama nakil, defosforilasyon gerektirir ve bu mekanizma eritrositlerde mümkün değildir , bu da fosforile molekülün neden birkaç alımdan sonra kan plazmasında birikeceğini açıklar .
Molekül, karaciğerde metabolize olur ve deribosilasyon ve hidrolize uğrar ve karboksamid triazol ve triazol karboksilik asit oluşumuna yol açar.Ribavirin ve metabolitlerinin eliminasyonunun ana yolu renal atılım yoluyla olacaktır .
Ribavirin plazma proteinlerine bağlanmaz. Emilimden sonra maksimum konsantrasyona ulaşmak için ortalama süre 1.5 saattir . Absorpsiyon, dağıtım ve eliminasyon yarı ömürleri sırasıyla 0.05 saat , 3.73 ve 79 saattir . Mutlak biyoyararlanım yaklaşık% 45-65'tir (bu, hepatik ilk geçiş etkisine bağlı gibi görünmektedir), gıda alımı ile artırılabilir. Uygulanması, 600 mg dengeli bir ribavirin konsantrasyonu elde edecek dört haftalık bir süre boyunca günde iki kez 2.2 mcg · ml -1 . Bunun eritrosit seviyesinde yarı ömrü 40 gündür. Tedavinin kesilmesiyle, yarı ömür yaklaşık 298 saattir ve bu, ekstraplazmik bölmelerden yavaş eliminasyonu düşündürür.
Günlük oral ribavirin alımı hastanın kilosuna göre reçete edilir. Bu nedenle, kilolu bir hasta için dozaj:
Önerilen tedavi süresine gelince: Viral genotipe ve önceden karaciğer biyopsisi ile belirlenen viral yüke göre değişecektir.
Özel durumlar dışında (örneğin, interferona karşı endikasyon ), kronik hepatit C durumunda ribavirin monoterapi olarak reçete edilmemelidir .
İkili IFN + ribavirin tedavisi, ciddi yan etkiler ve değişen tedavi oranları ile sınırlıdır. Sonuç olarak, birçok hasta tedavi ve birçok erteleme aday olmayan terapi çeşitli sebeplerle (sosyal, mesleki, sosyal, vs.) için
Tedavi, haftada üç kez bir doz interferon , daha yakın zamanda haftada bir pegile interferon ve günde iki kez bir doz ribavirin ile yakından takip edilmelidir . Tedaviye küçük dozda başlamak ve hastanın toleransına göre zamanla arttırmak akıllıca olacaktır.
Kardiyovasküler hastalık öyküsü olan herhangi bir hastada tedaviye başlamadan önce kalp muayenesi de önerilir çünkü tedavi, eski veya yeni kardiyovasküler hastalığı kötüleştirecek anemiye (eritrosit içi ribavirin birikimi yoluyla) neden olabilir.
Ribavirin , hem erkeklerde hem de kadınlarda etkili bir kontrasepsiyon olmadan tedavi süresince ve kadınlar için durdurulduktan sonra 4 ay ve insanlar için tedaviyi bıraktıktan sonraki 7 ay boyunca uygulanmamalıdır (ribavirin teratojenik ve mutajenik potansiyeli nedeniyle).
Ribavirin aerosolü genellikle iyi tolere edilir, ancak yine de konjunktival iritasyona, geçici bir nefes darlığına ve bazen akciğer fonksiyonunda geri dönüşlü bozulmaya neden olabilir .
Kısa bir süre boyunca uygulanan oral form, konjuge olmayan bilirubin düzeyini, serum demir düzeyini ve ürisemi düzeyini tersine çevirebilir şekilde artırabilir .
Öte yandan kronik hepatit C'nin tedavisinde yan etkiler daha önemlidir. Altı ay tedavi gören hastaların% 8'i ve bir yıl tedavi gören hastaların% 20'si bu ciddi yan etkiler nedeniyle ikili tedaviyi bırakmak zorunda kalıyor.
İlacın temel toksisitesi, hemolitik aneminin hızlı ve sık indüksiyonu ile hematolojiktir ve bu , dozajın azaltılmasıyla kontrol edilebilir . Diğer önemli yan etkiler eklendi:
Ribavirin ayrıca diğer ilaçlara önemli ölçüde müdahale edebilir. Bu ilaç etkileşimlerinin üç potansiyel mekanizmadan kaynaklanabileceği in vitro gösterilmiştir : fosforilasyon üzerindeki etkiler, azalan enzim aktivitesi veya hücre içi nükleozid bozunması ile etkileşim.
Nitekim zidovudinin (ters transkriptaz inhibitörü) fosforilasyonunun ribavirin tarafından inhibe edildiği (in vitro), aktinomisin D'nin (RNA sentezi inhibitörü) ribavirin fosforilasyonunu azaltabildiği ve dipiridamolün (nükleozid taşıyıcılarla etkileşime giren ilaç) inhibe ettiği gözlemlenmiştir. antiviralimizin hücre içi taşınması ve bu nedenle farmasötik etkinliğini sınırlar.
Neyse ki, bugün ribavirin ve interferon arasında hiçbir etkileşim gösterilmemiştir .
Hayvanlar (birkaç farklı türden) yapılan çalışmalar, sadece ribavirin değiştirir gösterdi spermatogenez ve morfolojisi sperm değil, aynı zamanda bu etkilere sahip olduğu mutajenik , klastojen, embryolétals, teratojenik , onkojenik ve dozlarda muhtemelen gonadotoksik e eşit ya da tedavi dozlarında bile daha düşük.
Hamilelik sırasında uygulandığında ribavirinin olası bir fetotoksik veya malformatif etkisini değerlendirmek için şu anda yeterince ilgili klinik veri yoktur, ancak erkekler ve kadınlar için tedavi süresince (ve takip eden 4 ay boyunca) etkili bir doğum kontrol yöntemi reçetelemek önemlidir . kadınlar için ve erkekler için 7 ay).
Ribavirin, böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir ve bu nedenle hemodiyaliz hastalarında ilaç metabolitlerinin birikiminden dolayı toksisitenin artmasına yol açması nedeniyle kontrendikedir .
Antiviral ayrıca kardiyovasküler hastalıkların (riski muzdarip hastalarda önerilmez şiddetli hemolitik anemi ).
Bu ilaç, güvenli bir doğum kontrol yöntemi kullanamayan kişilerde de kontrendikedir .
PegIFN ile kombinasyon halinde kullanılan Rebetol ile yapılan klinik çalışmalarda, bir hasta intihar girişiminin bir parçası olarak bir günde 10 g ribavirin (50 kapsül 200 mg ) ve 39 MIU INFα2b (13 subkutan 3 MIU enjeksiyonu) dozlarını emmiştir. Yoğun bakım ünitesinde iki gün gözetim altında tutulan hastanın böyle bir doz aşımına bağlı herhangi bir yan etki yaşamadığı bildirildi.
Ribavirin toplam 44 ülkede pazarlanmaktadır ve 10 viral endikasyonu kapsamaktadır.
Bu bir olan sınıf I ilaç (Fransa'da) sosyal güvenlik tarafından% 65 iade. Uzun süreli hastalık (ALD) olarak sınıflandırmadan yararlanan kronik hepatit C'li yetişkin hastaların tedavisinde% 100 kapsama sağlanmaktadır (Fransa'da).
Fiyatı:
Ribavirine viral direncin ortaya çıkışı henüz gösterilmemiştir ve açıkçası gelecekte istenmemektedir.
Ribavirin, hala geleceği olan bir moleküldür, aslında biyoyararlanımını ve etkinliğini arttırmak amacıyla (özellikle yeni vektörlerin keşfedilmesiyle ) hala araştırma konusu olabilir . Örneğin, ribavirinin taşıyıcılarla ( siklodekstrinler gibi ) vektörleştirilmesi , merkezi sinir sistemindeki biyoyararlanımını iyileştirmek için düşünülebilir .
Ribavirin, Dünya Sağlık Örgütü temel ilaçlar listesindedir (listeNisan 2013).
- Bebeklerde akut bronşiyolit tedavisi, Pediatrik Pulmonoloji Çalışma Grubu'nun (SAPP) önerileri 1 SÖZ TIP DERNEKLERİYLE IS Jürg Barbena, Jürg Hammerb a Pneumologie, Ostschweizer Kinderspital, St. Gallen b Pneumologie und Intensivmedizin, Basel Universitätskinderklinik beider 1 Üye çalışma grubu: C. Barazzone (Cenevre), J. Barben (St.Gallen), C. Casaulta-Aebischer (Bern), P. Eng (Aarau), S. Guinand (Cenevre), J. Hammer (Basel) , H. Oswald (Winterthur), F. Sennhauser (Zürih), H. Spescha (Chur), J. Wildhaber (Zürih). www.sapp.ch/arzt/index.html http://www.medicalforum.ch/pdf/pdf_d/2004/2004-09/2004-09-494.PDF
- Solunum Hastalıkları Dergisi Cilt 20, N ° ÖZEL -Haziran 2003pp. 5155-Doi: MR-06-2003-20-ÖZEL-0761-8425-101019-BKR76
- Hepatit C dışında ribavirin için hangi gelecek? Viroloji. Cilt 13, Sayı 2, 83-92, mars-Nisan 2009, dergi Yazar (lar): H Jeulin, F Kedzierewicz, N Grancher, V Venard
- 2000 yılının şafağında Ribavirin… Hépato-Gastro. Cilt 6, Sayı 4, 269-76, Temmuz -Ağustos 1999, Mini değerlendirme Yazar (lar): Victor de Lédinghen, Pierre-Henri Bernard, Patrice Couzigou,
- Ribavirin Terapötik tıp / Pediatri. Cilt 4, Sayı 1, 53-7, Janvier -Şubat 2001, Terapötik Yazar (lar): Jean-Charles Duclos-Vallée, Didier Samuel, Karaciğer hastalıkları ve EMI 99-41 Bölümü, Hepato-biliyer merkezi, Paul-Brousse hastanesi , 14, avenue Paul-Vaillant-Couturier, 94804 Villejuif cedex, Fransa.
- Hepato-Gastroenteroloji Üzerine Beyaz Kitap © SNFGE, 2001 Bölüm III - Tıbbi aktörler ve bakım faaliyetleri 3.4.1 Hepato-gastroenterolojide terapötikler: İlaçlar
- Nozokomiyal viral enfeksiyonlar ve konvansiyonel olmayan bulaşıcı ajanlar Bruno Pozetto 2001 Koleksiyon: tıp bilimleri / Sélection. Ed: John Libbey Eurotext
- Sağlık Şeffaflık Komisyonu Yüksek Kurumu Görüş arasında16 Temmuz 2008http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2008-10/rebetol_-_ct-5293.pdf
- İlaç Bankası : http://www.drugbank.ca// >