Amyline | ||
Ana Özellikler | ||
---|---|---|
Onaylanmış ad | adacık amiloid polipeptidi | |
Eş anlamlı | IAPP | |
Fonksiyon | hormon reseptörü | |
Homo Sapiens | ||
Yer yer | 12 ' 21.3521.38 | |
İçeri gel | 3375 | |
HUGO | 5329 | |
OMIM | 147940 | |
UniProt | P10997 | |
RefSeq ( mRNA ) | NM_000415 , NM_001329201 | |
RefSeq ( protein ) | NP_000406 , NP_001316130 | |
Birlikte | ENSG00000121351 |
Amilin veya IAPP (adacık amiloid polipeptidi) , 37 amino asitlik bir peptit hormonudur . Bu ko-salgılanan ile insülin tarafından pankreatik β bir amilin yaklaşık 100 insülin oranında hücreleri). Amilin, mide boşalmasını yavaşlatarak ve tokluğu artırarak, böylece kan şekerinde yemek sonrası ani yükselmeleri önleyerek kan şekeri regülasyonunda rol oynar .
IAPP, 89 kalıntıdan oluşan bir kodlama dizisinden işlenir . Proamilin (proIAPP), pankreatik beta hücrelerinde ( hücreleri ) 7404 Dalton 67 amino asit pro-peptidi olarak üretilir ve amilin üretmek için proteazın bölünmesi dahil olmak üzere çeviri sonrası değişikliklere uğrar .
Hem amin hem de insülin pankreas β hücreleri tarafından üretildiğinden , bozulmuş β hücre fonksiyonu (lipotoksisite ve glukotoksisiteye bağlı olarak) hem insülin hem de IAPP üretimini ve salınmasını etkileyecektir.
Amilin, pankreasın endokrin fonksiyonunda rol oynar ve glisemik kontrole katkıda bulunur. Peptit, pankreas adacıklarından kan dolaşımına salgılanır ve böbrekteki peptidazlar tarafından elimine edilir. İdrarda bulunmaz.
Amilinin metabolik işlevi, plazmada besin maddelerinin [özellikle glikozun] ortaya çıkmasının bir inhibitörü olarak iyi karakterize edilir. Bu nedenle , yemeklere yanıt olarak pankreas beta hücrelerinden salgılanan insülinin sinerjik bir ortağı olarak işlev görür . Genel etki, yemekten sonra kanda glikoz görülme oranını yavaşlatmaktır; bu, mide boşalmasının koordineli yavaşlaması, sindirim salgısının inhibisyonu [mide asidi, pankreas enzimleri ve safra atması] ve sonuçta gıda alımında bir azalma yoluyla gerçekleştirilir. Kanda yeni glukoz görünümü, glukoneojenik glukagon hormonunun salgılanmasını engelleyerek azaltılır . Esas olarak beyin sapının glukoza duyarlı bir kısmı olan postrema bölgesi aracılığıyla gerçekleştirilen bu eylemler, hipoglisemi sırasında tersine çevrilebilir. Toplam insülin talebini toplu olarak azaltırlar.
Amilin da bağlantılı peptitlerle birlikte, kemik metabolizması içinde hareket kalsitonin ve kalsitonin geni ile bağlantılı peptit .
IAPP'nin insan formu, amino asit sekansı KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY ile sistein kalıntıları 2 ve 7 arasında bir disülfid köprüsüne sahiptir. Amilinin tam biyolojik aktivitesi için amide edilmiş C-terminali ve disülfid köprüsü gereklidir. IAPP, in vitro olarak amiloid fibriller oluşturabilir . Fibriller oluştururken, prefibriler yapılar beta hücre kültürleri ve insülomlar için son derece toksiktir. Sonraki amiloid lif yapılarının da hücre kültürleri üzerinde sitotoksik bir etkiye sahip olduğu görülmektedir. Çalışmalar, fibrillerin son ürün olduğunu ve genel olarak amiloid protein / peptitlerin mutlaka en toksik formu olmadığını göstermiştir. Fibril oluşturmayan bir peptit (insan amilinin 1 ila 19'uncu segmentleri), sıçandaki aynı amilin segmentinden farklı olarak, tüm peptit kadar toksiktir. Katı hal NMR spektroskopisi, insan amilin fragmanlarının 20-29 segmentinin membranları olduğu da gösterilmiştir. Sıçanlar ve fareler, amiloid fibrillerin oluşumunu engellediğine inanılan, ancak in vitro amiloid fibrilleri oluşturma eğilimleri ile gösterildiği gibi eksik bir etkiye sahip altı ikameye (üçü 25, 28 ve 29. pozisyonlarda prolin ikameleridir) sahiptir . Sıçan amilini, transgenik kemirgenlerde aşırı ifade edildiğinde beta hücreleri için toksik değildir.
IAPP, 1987'de diyabetle ilişkili amiloid birikintilerinin ana bileşeni olarak iki grup tarafından bağımsız olarak tanımlandı .
ProIAPP, tip 2 diyabet ve pankreas adacık hücrelerinin kaybıyla ilişkilendirilmiştir. ProIAPP kümelenmesi ile başlatılan adacıklarda amiloid oluşumu , adacık p hücrelerinin bu progresif kaybına katkıda bulunabilir. ProIAPP'nin, IAPP'nin toplanmasına ve p hücresi apoptozuna yol açabilen bir amiloid oluşturmasına izin veren ilk granülleri oluşturduğuna inanılmaktadır .
IAPP, insülin ile birlikte salgılanır. Tip 2 diyabette insülin direnci, insülin üretimi için daha fazla taleple sonuçlanır ve bu da proinsülin salgılanmasıyla sonuçlanır. ProIAPP eşzamanlı olarak salgılanır, bununla birlikte, bu öncü molekülleri sırasıyla insülin ve IAPP'ye dönüştüren enzimler yüksek salgı seviyelerine ayak uyduramaz ve sonuçta proIAPP birikmesine yol açar.
Özellikle, N-terminal bölünme bölgesinde meydana gelen proIAPP'nin değiştirilmiş işlenmesi, amiloidin başlatılmasında anahtar bir faktördür. ProIAPP'nin translasyon sonrası modifikasyonu hem karboksi terminalinde hem de amino terminalinde meydana gelir, ancak amino terminalinin işlenmesi daha sonra sekresyon yolunda gerçekleşir . Bu, sekresyonun yüksek talep gördüğü koşullar altında bozulmuş tedaviye girme olasılığının daha yüksek olmasının nedenlerinden biri olabilir. Bu nedenle, tip 2 diyabet koşulları - yüksek glukoz konsantrasyonları ve artan insülin ve IAPP sekresyonu talebi - proIAPP'nin N-terminali işlemesinde bozulmaya yol açabilir. İşlem görmemiş proIAPP daha sonra üzerinde IAPP'nin birikebileceği ve amiloid oluşturabileceği bir çekirdek görevi görebilir.
Amiloid oluşumu, adacık hücrelerinde apoptozun veya programlanmış hücre ölümünün ana aracı olabilir. Başlangıçta proIAPP hücre içindeki salgı veziküllerinde toplanır. ProIAPP, bir tohum gibi davranarak veziküllerde olgunlaşmış IAPP'yi toplayarak hücre içi bir amiloid oluşturur. Veziküller salındığında, amiloid büyür çünkü hücre dışında daha da fazla IAPP toplar. Genel etki, iyonların hücrelerine akışıyla başlatılan bir apoptoz kaskaddır.
Özetle, proIAPP'nin değiştirilmiş N-terminal işlemi, amiloid oluşumunu ve p hücresi ölümünü başlatan önemli bir faktördür. Bu amiloid birikintileri, tip 2 diyabette pankreasın patolojik özellikleridir . Bununla birlikte, amiloid oluşumunun tip 2 diyabetin bir sonucu mu yoksa sadece bir sonucu mu olduğu hala net değildir. Bununla birlikte, amiloid oluşumunun hastalarda β hücresi çalışmasını azalttığı açıktır. Tip 2 diyabet ile Bu, proIAPP tedavisinin onarılmasının β hücre ölümünü önlemeye yardımcı olabileceğini ve böylece tip 2 diyabet için potansiyel bir terapötik yaklaşım olarak umut sunabileceğini göstermektedir.
Adacık amiloid polipeptidinden (IAPP veya amilin) türetilen amiloid birikintileri, genellikle tip 2 diabetes mellitus veya insülinoma kanseri olan hastaların pankreas adacıklarında bulunur . Amilinin tip 2 diyabet gelişimi ile ilişkisi bir süredir bilinirken, bir neden olarak doğrudan rolünün belirlenmesi daha zor olmuştur. Son bulgular , Alzheimer hastalığı ile ilişkili beta-amiloid (Abeta) gibi amilinin, gelişimsel olarak ilgili olabilen tip 2 diyabet olan insülin üreten beta hücrelerinde apoptotik hücre ölümüne neden olabileceğini düşündürmektedir.
Son olarak, 2010 yılında yapılan bir proteomik çalışma, insan amilininin beta-amiloid ile ortak toksisite hedeflerini paylaştığını göstererek , tip 2 diyabet ve Alzheimer hastalığının ortak toksisite mekanizmalarını paylaştığını kanıtladı.
Amilinin güçlü afinite ile bağlandığı en az üç farklı reseptör kompleksi var gibi görünmektedir. Üç kompleks temelde kalsitonin reseptörünü, artı reseptörün, RAMP1, RAMP2 veya RAMP3'ün aktivitesini değiştiren üç proteinden birini içerir.