Markov zincirleriyle Monte-Carlo yöntemi

Markov zincirleriyle Monte-Carlo yöntemi
Alt sınıf Örnekleme
Referans olarak adlandırıldı Andreï Markov , Monte-Carlo

Monte Carlo Markov zinciri yöntemleri veya MCMC yöntemleri için Markov Zinciri Monte Carlo içinde İngilizce için yöntemler sınıfıdır örnekleme olasılık dağılımlarının. Bu Monte-Carlo yöntemleri , sabit yasaları örneklenecek dağılımlar olan Markov zincirlerinin yoluna dayanmaktadır .

Bazı yöntemler Markov zincirlerinde rastgele yürüyüşler ( Metropolis-Hastings algoritması , Gibbs örneklemesi ) kullanırken, diğer daha karmaşık algoritmalar yakınsamayı hızlandırmaya çalışmak için yollara kısıtlamalar getirir ( Monte Carlo Hibrit  (en) , Ardışık aşırı gevşeme )

Bu yöntemler, özellikle Bayesci çıkarım çerçevesinde uygulanır .

Sezgisel yaklaşım

Kendimizi sonlu boyutlu n vektör uzayına yerleştiriyoruz . Biz istiyoruz rastgele oluşturmak vektörleri bir uygun olasılık dağılımı tt . Bu nedenle , π yaklaşımlarının dağılımını sağlayacak şekilde bir vektör dizisine sahip olmak istiyoruz .

Markov zincirlerinin Monte-Carlo yöntemleri, yalnızca vektörün verilerinden bir vektör oluşturmayı içerir  ; bu nedenle Markov zincirlerini karakterize eden "hafızasız" bir süreçtir. Bu nedenle bir olasılık dağılımına sahip bir rasgele jeneratör bulmalı bize oluşturmasına olanak sağlar dan . Biz böylece dağıtım ile kuşak sorunu yerine tt tarafından dağılımları ile kuşak sorunlarının daha basit olacağını umuyoruz.

Prensip

Genel durum uzayında ( Ω  ; Ɛ ) bir yasayı π simüle etmek istiyoruz . ( Ω  ; Ɛ ) üzerindeki bir geçiş bir P  : ( Ω  ; Ɛ ) → [0; 1] öyle ki , tüm AƐ için P (·, A ) ölçülebilir ve tüm xΩ için P ( x , ·) ( Ω  ; Ɛ ) üzerinde bir olasılıktır . Let X  = ( X- k , k ∈ℕ) homojen Markov zinciri geçiş P ve ilk yasa x 0  ~  v , orada P v kanunu zinciri X .

Benzetmek için tt , biz bir geçiş oluşturmak için nasıl bilmek istiyorum P öyle ki ∀  v , vP k  →  tt , toplam varyasyon norm yakınsama ile ∥ μ ∥ = sup A ∈ ɛ μ ( A inf -) A ∈ ɛ μ ( A ) . Geçiş zincir P olan ergodik .

Markov zincirinin Yakınsama  -  bir geçiş durumunda p olan π -reducible, π -invariant, periyodik olmayan, Harris-tekrarlayan, daha sonra ∀ X , p k ( x , ·) → k → ∞ iken  π .

Son, hassas durum, Gibbs örneklemesi ve Metropolis-Hastings algoritması durumlarında karşılanır .

Örnekleme yöntemleri

Bir modelin parametrelerinin arka (tam) dağılımını tahmin etmek için örnekleme yöntemleri kullanılır. Bunların arasında Monte Carlo yöntemleri çok kesindir. Ancak, hesaplama açısından pahalıdırlar ve bir araya gelmeleri uzun zaman alır. Ayrıca, çok büyük olduklarında çözünmez hale geldiklerinden, numunenin boyutu ile sınırlıdırlar. Küçük örneklerde bile olasılık dağılımını hesaplamak zor olabilir. Posterior dağıtımdan bir dizi iyi örnekleme ağı elde etmek için kullanılan bu soruna birkaç yaklaşım vardır.

Rastgele ağların oluşturulması ve kalıpların araştırılması

Markov zincirlerinin Monte Carlo yöntemi, genellikle ağlarla ilgili (biyolojik veya değil) algoritmalarda kullanılır. İkisi temel olan birkaç farklı uygulama mümkündür: rastgele ağların oluşturulması ve grafiklerdeki elemanların sınıflandırılması. MCMC'lerin kullanımını açıklamak için alınan örnekler bundan sonra biyolojiye dayanacaktır.

Rastgele ağlar

MCMC, karşılaştırılabilir kalabilmek için incelenen bir ağın temel özelliklerini korurken, şansa olabildiğince yakın, boş modeller olarak hizmet veren rastgele ağlar oluşturmak için sıklıkla kullanılır. Bu boş modeller, incelenen bir ağın özelliklerinin istatistiksel olarak önemli olup olmadığını belirlemeyi mümkün kılar.

Yöntemin seyri basittir: 2 kenar dikkate alınır (A -> B; C -> D) ve bu kenarların düğümlerinin (A -> D; C -> B) değişimi daha sonra dikkate alınır ve kabul edilir. yalnızca yeni kenarlar mevcut değilse ve döngüsel kenar yoksa (A -> A). Ele alınan değişim sayısı genellikle Q x E formülünü izler; burada E, gerçek bir ağın kenarlarının sayısıdır (genellikle çalışılan ağdır) ve Q, ürün ağının rasgeleliğini sağlayacak kadar yüksek bir sayıdır, genellikle 100 olarak ayarlanır. .

Bir (veya daha fazla) karakterin önemini belirlediğimiz boş bir model oluşturmak için Markov zincirleri tarafından Monte Carlo yönteminin kullanılması, "anahtarlama algoritması" adı altında bulunabilir ve "eşleştirme algoritması" rastgele ağların oluşturulmasında alternatif. MCMC'yi kullanmayan ikincisi, ürün ağlarında bir önyargının varlığını bir dezavantaj olarak sunar. Bu algoritmalar en çok biyolojide, sınırlı sayıda düğümden oluşan ve çok sayıda ağda bulunan ağlarda örüntüleri aramak için kullanılır. MCMC'yi rastgele ağlar oluşturmak için kullanan araçlar arasında mfinder, FANMOD, KAVOSH ve NetMODE bulunur.

Desen arama

Bir grafikteki elemanların sınıflandırılması için MCMC'nin kullanımı ile ilgili olarak, özellikle "Markov kümeleme" (MCL), "rastgele yürüyüş" kavramına dayanan ve neredeyse hiçbir ön bilgi gerektirmeyen denetimsiz bir sınıflandırma yönteminden söz edilir. Bir grafiğin öğelerini sınıflandırabilir. Daha spesifik olarak, bir düğümden başlayarak, düğümden düğümlere kenarlar boyunca “yürürsek”, tüm düğümler arasında tek tip bir geçiş yapmaktansa, aynı gruptaki düğümler arasında daha sık geçme eğilimindeyizdir. Böylece, sık sık kesişen kenarların önemi artırılarak ve daha az kesişen kenarların önemi azaltılarak, bir ağdaki gruplar aşamalı olarak güncellenir.

Biyolojiye uygulama

MCMC'nin sistem biyolojisinde iki ana kullanım türü vardır; bunlar, bir molekül sistemi olarak özetlenebilecek gen dizileri ve moleküler dinamiklerdir. Her iki durumda da, birkaç öğe arasındaki karmaşık etkileşimleri anlamakla ilgilidir. MCMC yönteminin Bayes ağları ile birleştirilmesinin nedeni budur.

Bayes ağları

Bayes ağları yaygın biyoloji ve MCMC ile ilişkili sistemlerde kullanılırlar. Sistemlerin ortak olasılıklarının dağılımının düzgün ve kompakt bir temsilini sağlarlar. Grafik modellerde kullanımlarının çeşitli avantajları vardır. İlk olarak, değişkenler arasındaki nedensel ilişkileri / bağımlılıkları temsil edebilirler ve böylece verileri üreten nedensel bir model olarak yorumlanabilirler. Ek olarak, Bayes ağları, bir makine öğrenimi modelinin parametrelerini, verilerin tahminini veya sınıflandırmasını gerçekleştirmek için kullanılmasına göre uyarlamak için kullanışlıdır. Bayesci olasılık teorisinin belirsizliği tanımlamada ve parametre sayısını veri boyutuna uyarlamada etkili olduğu da gösterilmiştir. Biyolojik ağlarda olasılık teorisinin temsili ve kullanımı, hem bir alandaki bilgi ve verileri birleştirmeye, neden ve sonuç ilişkilerini ifade etmeye, verileri eğitmek ve eksik veri setlerinden öğrenmek için bir modele aşırı uymaktan kaçınmaya izin verir.

Dinamik Bayes Ağları

Geri bildirim, birçok biyolojik sistemin temel bir özelliğidir. Deneysel zaman serisi ölçümlerinin oluşturulmasını biyolojik sistemlerin modellenmesinde özellikle önemli bir zorluk yapan şey nedir?

Bayes ağları, geri bildirim döngülerinin yanı sıra zaman serilerini modellemek için uygundur. Bunlar, zaman serilerini veya geri bildirim döngülerini modellerken Bayes ağlarının kullanılmasından oluşan dinamik Bayes ağlarıdır . Bu koşullar altında, değişkenler zamana göre endekslenir ve ağlarda yeniden oluşturulur. Of gizli Markov modelleri ve lineer dinamik sistemlerin dinamik Bayes ağların özel durumlardır. Gizli Markov modellerinde, gizli bir düğüm kümesi (normalde ayrı durumlar), bir dizi gözlemlenen değişken vardır ve grafiğin dilimlerinin geçici olmasına gerek yoktur. Genellikle, özellikle gen ağları durumunda sekans analizi için kullanılırlar.

Dinamik Bayes ağları, bir hücre döngüsünden birkaç düzine zaman noktasından DNA mikrodizi verilerinden genetik düzenleyici etkileşimleri çıkarmak için kullanılmıştır. Özellikle MCMC ile birleştirildiğinde, bu, farklı boyutlarda eğitim setleri, öncüller ve örnekleme stratejileri ile ağın çıkarım performansına erişime izin verdi.

Gen ağları

Gen ağları, karmaşık ve stokastik biyolojik sistemleri modellemek için çok uygundur. Her gen ifadesini, genler arasındaki düzenlemeyi tanımlayan bir değişkenle temsil ederler.

Bu tür ağlarda, yapılarının çıkarımı, örneğin, düzenleme ve sinyalleme ağlarının verilerden belirlenmesi, en ilginç yönüdür. Korelasyon ayrımı, ölçülen değişkenler arasındaki bağımlılıkların aydınlatılmasına ve böylece bilinmeyen ilişkilerin ve mükemmel tahmin modellerinin öğrenilmesine izin verir. Bununla birlikte, model yapılarını öğrenmek zordur ve genellikle dikkatli deneysel tasarım gerektirir.

Moleküler dinamik

Reaksiyona giren moleküllerin zaman içindeki evrimini simüle etmenin klasik yöntemi, süreklilik hipotezine dayanmaktadır. Bir dizi reaksiyonda reaksiyona giren bu moleküllerin sayısı Avogadro'nun sayısına göre olduğunda, bu konsantrasyonun (kümedeki molekül sayısı) sürekli bir gerçek değişken olduğu varsayılabilir. Bu durumda, klasik kütle hareketi kinetiği, reaksiyon hızlarını tanımlamak için kullanılabilir. Ancak bu moleküllerin sayısı yüzlerce veya binlerce olduğunda, süreklilik hipotezini artık kullanamayız. Bu nedenle, gerçek değerli konsantrasyonlar yerine, tam sayı değerli moleküllerin sayısını dikkate almamız gerekir. Düşük molekül sayısının bir başka etkisi, klasik kütle hareket kinetiğinin artık geçerli olmamasıdır. Tepki oranları artık deterministik değildir, bu nedenle olasılıkçı bir yaklaşıma ihtiyaç vardır. Belirli bir zaman aralığında tüketilen reaktif miktarını ve üretilen ürünleri hesaba katmak yerine, belirli bir zaman aralığında meydana gelen bir reaksiyon olasılığını göz önünde bulundurmamız gerekir. Modelleme reaksiyonlarına yönelik bu yaklaşım, stokastik kinetik olarak bilinir.

Sistem biyolojisindeki örnekler

Sistem biyolojisindeki hücresel süreçler, reaksiyona giren moleküllerin az sayıda olması nedeniyle genellikle rastgeledir.

MCMC tarafından parametre tahmini

Stokastik kinetik, sistem biyolojisindeki çeşitli fenomenlerin modellenmesinde temel bir unsur haline gelmiştir. Bu modeller, deterministik modellerden çok daha fazlası, deneysel verilerden kinetik parametreleri tahmin etmede zor bir problem oluşturmaktadır. Başlangıçta, parametreler biyolojik olarak makul değerlere ayarlandı, ardından modelin simülasyonunun deneysel verilere benzemesi için çıplak gözle ayarlandı. Bu durumda, parametre tahminleri, en küçük kareler ayarlamasıyla veya maksimum olasılık tahminiyle kolayca elde edilebilir. Bununla birlikte, istatistiksel Monte Carlo yöntemlerinin kullanılması, bu parametrelerin tahmini sırasında modelin stokastikliğinin korunmasına izin verir. Bu tahmin yöntemleri iki iyi bilinen kategoriye ayrılabilir: maksimum olasılık yöntemleri ve Bayesci çıkarım yöntemleri.

Bayesci çıkarım yöntemleri, parametrelerin posterior dağılımını elde etmeye çalışır, bu daha sonra maksimum posterior tahminleri elde etmek için maksimize edilebilir. Bayesci çıkarım yöntemlerinin çoğu, MCMC tekniklerine dayanmaktadır. Sistem biyolojisine uygulama bir istisna değildir:

Ayrıca görün

Kaynakça

İlgili Makaleler

Diğer dağıtım örneklemesi

Notlar ve referanslar

  1. (en) R. Milo , N. Kashtan , S. Itzkovitz ve MEJ Newman , "  Öngörülen derece dizileriyle rastgele grafiklerin tek tip üretimi hakkında  " , arXiv: cond-mat / 0312028 ,30 Mayıs 2004( çevrimiçi okuyun , 11 Şubat 2021'de danışıldı )
  2. (inç) NTL Tran , S. Mohan , Z. Xu ve C.-H. Huang , "  Ağ motif tespitinin mevcut yenilikleri ve gelecekteki zorlukları  " , Briefings in Bioinformatics , cilt.  16, n o  3,1 st May 2015, s.  497-525 ( ISSN  1467-5463 ve 1477-4054 , DOI  10.1093 / bib / bbu021 , çevrimiçi okuma , 11 Şubat 2021'de erişildi )
  3. (inç) N. Kashtan S. Itzkovitz , R. Milo ve U. Alon , "  Konsantrasyonları tahmin etmek için etkili örnekleme algoritması ve ağ motiflerini tespit etmek  " , Bioinformatics , cilt.  20, n o  11,22 Temmuz 2004, s.  1746–1758 ( ISSN  1367-4803 ve 1460-2059 , DOI  10.1093 / bioinformatics / bth163 , çevrimiçi okuma , 11 Şubat 2021'de erişildi )
  4. (inç) S. Wernicke ve F. Rasche , "  FANMOD hızlı ağ örüntü tespiti için bir araç  " , Bioinformatics , cilt.  22, n o  9,1 st May 2006, s.  1152-1153 ( ISSN  1367-4803 ve 1460-2059 , DOI  10,1093 / biyoinformatik / btl038 , okumak çevrimiçi erişilen, Şubat 11, 2021 )
  5. (in) Zahra Razaghi Moghadam Kashani , Hayedeh Ahrabian , Elahe Elahi ve Abbas Nowzari-Dalini , "  Kavosh: ağ motiflerini bulmak için yeni bir algoritma  " , BMC Bioinformatics , cilt.  10, n o  1,4 Ekim 2009, s.  318 ( ISSN  1471-2105 , PMID  19799800 , PMCID  PMC2765973 , DOI  10.1186 / 1471-2105-10-318 , çevrimiçi okuma , 11 Şubat 2021'de erişildi )
  6. (in) Xin Li , Rebecca J. Stones , Haidong Wang ve Hualiang Deng , "  NetMODE: Nauty olmadan Desen Algılama Ağı  " , PLoS ONE , cilt.  7, n o  12,Aralık 18, 2012, e50093 ( ISSN  1932-6203 , PMID  23272055 , PMCID  PMC3525646 , DOI  10.1371 / journal.pone.0050093 , çevrimiçi okuma , 11 Şubat 2021'de erişildi )
  7. (in) Stijn van Dongen, "  Akış Simülasyonu ile Grafik Kümeleme  " , Doktora tezi, Utrecht Üniversitesi ,Mayıs 2000
  8. Husmeier, Dirk. , Biyoinformatik ve Tıp Bilişiminde Olasılıksal Modelleme , Springer-Verlag London Limited,2005( ISBN  978-1-84628-119-8 ve 1-84628-119-9 , OCLC  981318762 , çevrimiçi okuyun )
  9. (in) Ankur Gupta ve James B. Rawlings , "  Stokastik kimyasal kinetik modellerde parametre tahmin yöntemlerinin karşılaştırılması: Sistem biyolojisindeki örnekler  " , AIChE Journal , Cilt.  60, n, o  , 4,Nisan 2014, s.  1253–1268 ( PMID  27429455 , PMCID  PMC4946376 , DOI  10.1002 / aic.14409 , çevrimiçi okuma , 14 Şubat 2021'de erişildi )
  10. Michael B. Elowitz , Arnold J. Levine , Eric D. Siggia ve Peter S. Swain , "  Tek bir hücrede stokastik gen ifadesi  ", Science (New York, NY) , cilt.  297, n o  5584,16 Ağu 2002, s.  1183–1186 ( ISSN  1095-9203 , PMID  12183631 , DOI  10.1126 / science.1070919 , çevrimiçi okuma , 14 Şubat 2021'de erişildi )
  11. William J. Blake , Mads KAErn , Charles R. Cantor ve JJ Collins , "  Ökaryotik gen ifadesinde gürültü  ", Nature , cilt.  422, n o  6932,10 Nisan 2003, s.  633–637 ( ISSN  0028-0836 , PMID  12687005 , DOI  10.1038 / nature01546 , çevrimiçi okuma , erişim 14 Şubat 2021 )
  12. Jonathan M. Raser ve Erin K. O'Shea , "  Ökaryotik gen ifadesinde stokastisitenin kontrolü  ", Science (New York, NY) , cilt.  304, n o  5678,18 Haziran 2004, s.  1811–1814 ( ISSN  1095-9203 , PMID  15166317 , PMCID  1410811 , DOI  10.1126 / science.1098641 , çevrimiçi okuma , 14 Şubat 2021'de erişildi )
  13. HH McAdams ve A. Arkin , "  Gen ifadesinde stokastik mekanizmalar  ", Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildiriler Kitabı , cilt.  94, n o  3,4 Şubat 1997, s.  814-819 ( ISSN  0027-8424 , PMID  9023339 , Bulunamayan PMCID  PMC19596 , DOI  10.1073 / pnas.94.3.814 , çevrimiçi okumak erişilen, Şubat 14, 2021 )
  14. A. Arkin , J. Ross ve HH McAdams , "  Faj lambda ile enfekte Escherichia coli hücrelerinde gelişimsel yol bifürkasyonunun stokastik kinetik analizi  ", Genetics , cilt.  149, n, o  , 4,Ağustos 1998, s.  1633–1648 ( ISSN  0016-6731 , PMID  9691025 , PMCID  1460268 , çevrimiçi okuma , 14 Şubat 2021'de erişildi )
  15. Leor S. Weinberger , John C. Burnett , Jared E. Toettcher ve Adam P. Arkin , "  Bir lentiviral pozitif geri besleme döngüsünde stokastik gen ifadesi: HIV-1 Tat dalgalanmaları fenotipik çeşitliliği yönlendirir  ", Cell , cilt.  122, n o  229 Temmuz 2005, s.  169-182 ( ISSN  0092-8674 , PMID  16051143 , DOI  10.1016 / j.cell.2005.06.006 , çevrimiçi okumak erişilen, Şubat 14, 2021 )
  16. Sebastian C. Hensel , James B. Rawlings ve John Yin , "  veziküler stomatit virüsü hücre içi büyümesinin stokastik kinetik modellemesi  ", Matematiksel Biyoloji Bülteni , cilt.  71, n o  7,Ekim 2009, s.  1671–1692 ( ISSN  1522-9602 , PMID  19459014 , PMCID  3169382 , DOI  10.1007 / s11538-009-9419-5 , çevrimiçi okuma , 14 Şubat 2021'de erişildi )
  17. Grzegorz A. Rempala , Kenneth S. Ramos ve Ted Kalbfleisch , "  Gen transkripsiyonunun stokastik bir modeli: L1 retrotranspozisyon olaylarına bir uygulama  ", Journal of Theoretical Biology , cilt.  242, n o  1,7 Eylül 2006, s.  101–116 ( ISSN  0022-5193 , PMID  16624324 , DOI  10.1016 / j.jtbi.2006.02.010 , çevrimiçi okuma , 14 Şubat 2021'de erişildi )
  18. Daniel A. Henderson , Richard J. Boys , Kim J. Krishnan ve Conor Lawless , "  Substantia Nigra Nöronlarında Mitokondriyal DNA Delesyonlarının Stokastik Bilgisayar Modelinin Bayes Öykünmesi ve Kalibrasyonu  ", Journal of the American Statistical Association , cilt .  104, n o  485,Mart 2009, s.  76–87 ( ISSN  0162-1459 ve 1537-274X , DOI  10.1198 / jasa.2009.0005 , çevrimiçi okuma , 14 Şubat 2021'de erişildi )
  19. A. Golightly ve DJ Wilkinson , "  Hatayla gözlemlenen doğrusal olmayan çok değişkenli difüzyon modelleri için Bayes çıkarımı  ", Hesaplamalı İstatistikler ve Veri Analizi , cilt.  52, n o  3,Ocak 2008, s.  1674–1693 ( ISSN  0167-9473 , DOI  10.1016 / j.csda.2007.05.019 , çevrimiçi okuma , 14 Şubat 2021'de erişildi )
  20. (içinde) Darren J. Wilkinson , Sistem Biyolojisi için Stokastik Modelleme , 3,07 Aralık 2018( ISBN  9781351000918 , DOI  10.1201 / 9781351000918 , çevrimiçi okuyun )
  21. Andrew Golightly ve Darren J. Wilkinson , "  Partikül Markov zinciri Monte Carlo kullanan stokastik biyokimyasal ağ modelleri için Bayes parametre çıkarımı  ", Interface Focus , cilt.  1, n o  6,6 Aralık 2011, s.  807–820 ( ISSN  2042-8901 , PMID  23226583 , PMCID  3262293 , DOI  10.1098 / rsfs.2011.0047 , çevrimiçi okuma , 14 Şubat 2021'de erişildi )
  22. Andrew Golightly ve Darren J. Wilkinson , "  Stokastik kinetik biyokimyasal ağ modelleri için Bayes sıralı çıkarım  ", Hesaplamalı Biyoloji Dergisi: Hesaplamalı Moleküler Hücre Biyolojisi Dergisi , cilt.  13, n o  3,Nisan 2006, s.  838–851 ( ISSN  1066-5277 , PMID  16706729 , DOI  10.1089 / cmb.2006.13.838 , çevrimiçi okuma , 14 Şubat 2021'de erişildi )
  23. Tommaso Mazza , Gennaro Iaccarino ve Corrado Priami , "  Snazer: simülasyonlar ve ağ analizörü  ", BMC sistem biyolojisi , cilt.  4,07 Ocak 2010, s.  1 ( ISSN  1752-0509 , PMID  20056001 , PMCID  2880970 , DOI  10.1186 / 1752-0509-4-1 , çevrimiçi okuma , 14 Şubat 2021'de erişildi )
  24. S. Reinker , RM Altman ve J. Timmer , "  Stokastik biyokimyasal reaksiyonlarda parametre tahmini  ", IEE Proceedings - Systems Biology , cilt.  153, n, o  , 4,2006, s.  168 ( ISSN  1741-2471 , DOI  10.1049 / ip-syb: 20050105 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 14 Şubat 2021 )
  25. Ido Golding , Johan Paulsson , Scott M. Zawilski ve Edward C. Cox , "  Bireysel bakterilerde gen aktivitesinin gerçek zamanlı kinetiği  ", Cell , cilt.  123, n o  6,16 Aralık 2005, s.  1025–1036 ( ISSN  0092-8674 , PMID  16360033 , DOI  10.1016 / j.cell.2005.09.031 , çevrimiçi okuma , 14 Şubat 2021'de erişildi )
  26. Suresh Kumar Poovathingal ve Rudiyanto Gunawan , "  Stokastik biyokimyasal sistemler için küresel parametre tahmin yöntemleri  ", BMC Bioinformatics , cilt.  11, n o  1,6 Ağu 2010( ISSN  1471-2105 , DOI  10.1186 / 1471-2105-11-414 , çevrimiçi olarak okundu , 14 Şubat 2021'de başvuruldu )
<img src="https://fr.wikipedia.org/wiki/Special:CentralAutoLogin/start?type=1x1" alt="" title="" width="1" height="1" style="border: none; position: absolute;">