Onkogenler ( Yunanca onkos kütle, kütle, ya da anlamına gelir, tümör ve Genos üretimi, doğum, kökeni anlamına gelir) sınıfıdır genlerin ekspresyonu başlamasını teşvik kanseri . Bunlar, hücrelerin düzensiz çoğalmasını tetikleyen, hücre bölünmesini uyaran veya programlanmış hücre ölümünü ( apoptoz ) engelleyen proteinler olan onkoproteinlerin sentezini kontrol eden genlerdir .
Onkojen terimi ayrıca kanserlerin ortaya çıkmasına neden olan virüsleri de belirtebilir. Onkovirüslerden bahsediyoruz .
Vücudumuz, dokuları (kan hücreleri, sinir hücreleri, germ hücreleri vb.) Oluşturan 200'den fazla farklı hücre tipine dağılmış yaklaşık 10 14 hücreden oluşur . Bu dokulardaki hücresel çoğalma yaşamımız boyunca sıkı bir şekilde kontrol edilir; bazı hücreler ( nöronlar ) sürekli yenilenmeye ihtiyaç duymazken, diğerleri sürekli çoğalır (kan veya deri hücreleri). Bu normal hücre çoğalması, aktive edici faktörler (hücre bölünmesinin uyarıcıları) ve inhibe edici faktörler (hücre bölünmesindeki frenler) arasında kalıcı bir denge ile kontrol edilir. Bu dengede herhangi bir değişiklik veya hücresel homeostaz, ölçekleri ya engelleyici tarafta değiştirebilir, bu durumda hücre ölür ve kaybolur ya da aktivatör tarafta ve hücre kontrolsüz bir şekilde bölünerek kansere yol açabilir .
Şematik olarak, bir araba ile bir hücre arasında bir benzetme yapabiliriz . Otomobilin gaz pedalını ve frenlerini kontrol eden sistemler iyi durumda olduğunda, mükemmel kontrollü bir seyir hızına sahip olabilecektir. Hızlandırıcının kalıcı olarak etkinleştirildiği veya tamamen freni olmayan bir araba, bu nedenle, bir felaket dışında artık durdurulamayacak çılgın bir yarışa fırlatılır! Kanser hücrelerinde de tam olarak aynı şekilde olur.
Kanser patolojileriyle ilişkili üç geniş gen kategorisi vardır : onkojenler (bu makale), tümör baskılayıcı genler ve DNA onarım genleri .
Proto-onkogenler hücre proliferasyonu ( "hızlandırıcı") pozitif düzenleyicileridir. Hiperaktif hale gelirler ve modifikasyonları (onkojende) baskındır çünkü iki allelden birinin mutasyona uğraması yeterlidir . Şu anda 100'den fazla protoonkogen tanımlanmıştır. En iyi bilinenler arasında Ha-ras, myc ve abl genleri vardır .
İkinci kategori, özellikle p53 proteini ile hücre proliferasyonunun ("frenler") negatif düzenleyicileri olan tümör baskılayıcı genleri içerir. İnaktivasyonu, karsinojenezin en sık başlamasıdır, resesif tipte bir mutasyondur. Bir anti-onkojenin inaktivasyonu veya bir protoonkojenin aktivasyonu, hücre proliferasyonu ve genetik anormalliklerin oluşumu üzerinde benzer etkilere sahiptir.
Ayrıca onkojenleri veya tümör baskılayıcı genleri değiştiren DNA hasarını tespit edip onarabilen onarım genleri de vardır . Bu onarım sistemleri, kanser hücrelerinde de etkisiz hale getirilir.
Kanserler genetik patolojilerdir, yani yukarıda açıklanan genlerin niceliksel ve / veya niteliksel bir modifikasyonundan kaynaklanırlar. Bunlar sadece hastalıklı dokuda bulunan somatik genetik değişiklikler olduğundan, çoğu kanser kalıtsal değildir. Kanser aile (insan kanserlerinin% 10) bir genin anayasal değişikliğe (ya mikrop) ile ilişkilidir. Bu nedenle bu değişiklik, gametler de dahil olmak üzere vücudumuzun tüm hücrelerinde mevcuttur ve bu nedenle yavrulara bulaşabilir.
Hücresel dönüşüm, normal bir ökaryotik hücrenin kanserli bir duruma geçişine karşılık gelir . Tamamen farklı bir fenomen olan bakteri dönüşümü ile karıştırılmamalıdır.
İlk olarak c-onc ve v-onc terimleri kullanıldı. V-onc (viral onkogen), dönüşen bir retrovirüs (RNA virüsü) tarafından taşınan bir DNA sekansına (genellikle bir gen) karşılık gelir . Bu v-onc dizisi, retrovirüsün kanserleşme gücünden sorumludur . D. Stehelin ve işbirlikçileri 1976'da bu v-onc dizilerinin, virüsün modifiye ettiği ve genomuna dahil ettiği hücresel genlere karşılık geldiğini gösterdiklerinde, bu hücresel genlere c-onc (hücresel onkogen veya protoonkogen) adı verildi. Bu retrovirüsler , hayvanlara (fare, tavuk veya benzeri) özeldir. Bir insan tümöründe bir v-onc dizisi ile ilişkili hiçbir retrovirüs gösterilmemiştir. Bu retrovirüslerin analizi, çok sayıda v-onc izole etmeyi ve sonuç olarak hücre-c-onc eşdeğerlerini tanımlamayı mümkün kılmıştır. Ardından, insan tümörlerinin daha ayrıntılı genetik analizi aşağıdaki gerçekleri ortaya çıkardı:
Genel olarak, bir protoonkojeni değiştirebilen üç ana genetik modifikasyon türü olduğu düşünülmektedir: gen mutasyonları , translokasyonlar ve amplifikasyonlar. Her durumda, normal düzenlemeden kaçması için hücre bölünmesini uyaran hiperaktif bir ürün elde edilir.
Rous tarafından 1911'de keşfedilen tavuk sarkom virüsü v-SRC geni olan ilk viral onkojen, 1975'te klonlandı. Viral onkojenlerin (v-onc) incelenmesi, bunların normal hücresel eşdeğerleri olan protoonkogenlerin (c - onc).
| Soyadı | Kanser (*) | Değişiklik türü (**) |
|---|---|---|
| HRAS / KRAS ve NRAS | Hemen hemen tüm insan kanserleri | Kodon 12 ve 13'teki nokta mutasyonları |
| Her2 (ErbB2 veya neu) | Meme kanseri (% 30) | Gen amplifikasyonu |
| Hdm2 | Sarkomlar | Gen amplifikasyonu |
| N-Myc | Nöroblastomlar (% 20) | Gen amplifikasyonu |
| TAL1 | T hücreli lösemi (ALL-T'nin% 30'u) | Gen yeniden düzenlenmesi |
| Fli-1 | Ewing sarkomu (% 80) | Kromozomal translokasyon |
| MLL | Çeşitli kökenlerden lösemi | Kromozomal translokasyon |
| CCND1 (siklin D1) | Meme kanseri (% 15), Baş ve boyun (% 30) | Gen amplifikasyonu |
| GERİ | Medüller tiroid kanseri (% 35) | Kromozomal translokasyon |
| PML | Akut promiyelositik lösemi | Kromozomal translokasyon |
| Beta katenin | Kolon kanseri | Nokta mutasyonları |
| Abl | Kronik Miyeloid Lösemi (% 95) | Kromozomal translokasyon |
| c-myc | Hemen hemen tüm insan kanserleri | Kromozomal translokasyon, gen amplifikasyonu |
(*) yalnızca en sık görülen kanserler belirtilmiştir (**) yalnızca en sık görülen değişiklikler belirtilmiştir
İnsan kanserleriyle ilişkisi resmen kanıtlanmamış olan c-fos, c-src, c-jun (ve diğerleri) gibi hücresel onkojenler bu listeye dahil edilmemiştir. Hayvanlardan izole edilen birçok onkojen ve tümör baskılayıcı gen, insanlarda kanserli patolojilerle ilişkili değildir.
Onkogenler, yeni antikanser moleküllerinin geliştirilmesi için ayrıcalıklı hedeflerdir. Onkojenlerin hücre proliferasyonu üzerinde aktive edici bir etkisi olduğundan, inhibisyonlarının anti-kanser etkisi olabileceğini düşünmek mantıklı görünmektedir. Öte yandan, birçok onkojen normal hücrelerin protoonkogenlerinden (mutasyona uğramış formlar, füzyon proteinleri) farklı olduğu için, bu yeni moleküller tarafından yalnızca tümör hücrelerinin hedefleneceği varsayılabilir. Araştırma laboratuarları ve ilaç endüstrisi tarafından geliştirilen binlerce molekül arasından sadece bir avuç şu anda sistematik olarak kanser tedavisinde kullanılmaktadır.
Bu terapötik stratejinin en belirgin örneği , kronik miyeloid löseminin yaklaşık% 100'ünde bulunan Bcr-Abl onkojenini spesifik olarak inhibe eden bir molekül olan STI571'in ( imatinib veya Glivec) geliştirilmesidir . Daha sonra, bu molekülün , şimdiye kadar herhangi bir başka tedaviye çok dirençli olan, gastrointestinal stromal tümör adı verilen sindirim sisteminin belirli kanserlerine karşı da çok etkili terapötik aktiviteye sahip olduğu keşfedildi . Bu durumda, hedeflenen onkojen c-kittir .
Özellikle akut promiyelositik löseminin onkojenini hedefleyen iki madde, arsenik ve retinoik asit , bu tip lösemili hastalarda terapötik bir etkiye sahiptir.