Uzmanlık | Tıbbi genetik , pediatri ve nöroloji |
---|
ICD - 10 | Q99.2 |
---|---|
CIM - 9 | 759.83 |
OMIM | 309550 |
Hastalıklar DB | 4973 |
MedlinePlus | 001668 |
eTıp | 943776 |
eTıp | ped / 800 |
MeSH | D005600 |
İngiltere hastası | Kırılgan X sendromu |
Kırılgan X sendromu (diğer adıyla Martin ve Bell sendromu ya sendromu Escalante , İngilizce, frajil X sendromu veya FXS ) bir olduğunu sendromu genetik. Bilişsel gecikmenin yaygın bir nedenidir .
Uzamış bir yüz, büyük ve çıkıntılı kulaklar, büyük testisler (makro-orkide) gibi fiziksel özellikler verebilir. Orta ila şiddetli bilişsel gecikme ile çok değişken entelektüel zorluklara neden olur. Otizme yakın davranış özelliklerini stereotipik hareketler ve sosyal kaygı ile buluyoruz . Bu hastalıktan etkilenen kızlar, genellikle orta derecede bilişsel gecikme olmak üzere çeşitli şekillerde etkilenirler.
Kırılgan X sendromu, FMR1 geninin ( (en) Frajil X mental retardasyon 1 ) yukarı akışında ve X kromozomundaki promotörünün aşağı akışında bulunan CGG tri- nükleotit tekrarının genişlemesinden kaynaklanır . Teşhis, 2 ana analiz tekniği kullanılarak gerçekleştirilir; nesli tükenmekte olan geleneksel yöntem olan Southern Blot ve günümüzde en yaygın kullanılan yöntem olan sekanslama. Geleneksel karyotip, FMR1 geninin tam bir mutasyonunun varlığını tespit etmeyi mümkün kılar, ancak CGG tekrarlarının sayısını belirtmez.
Şu anda spesifik bir tedavi yoktur. Davranış bozuklukları için semptomatik tedaviler ( hiperaktivite , anksiyete , saldırganlık) dikkatle önerilebilir . Destekleyici bakım, dil terapisini, mesleki terapiyi, kişiselleştirilmiş bir eğitim ve davranış programını içerebilir.
X kromozomunda bir mutasyon vardır.Bu kromozom, erkeklerde her hücrede bir kopyada bulunur. Kadınlarda iki nüsha halinde bulunur. Mutasyona sahip tüm erkekler hastalığı ifade edecektir. Hastalığın X'e bağlı dominant geçişi vardır. Tam mutasyonu taşıyan kızların sadece yarısı hastalığı ifade edecek; diğer yarının sözde "normal" bilişsel işlevi olacaktır.
İletim Mendelci değil . Bu hastalığın taşıyıcısı olan tüm erkek çocuklarının mutlaka mutasyonu taşıyan bir annesi vardır. Öncül mutasyona sahip olan ve bu ön mutasyonu geçen kadınlarda, CGG tekrarlarının sayısının 100'den fazla olduğu vakaların% 99'una kadar, yavrularda mutasyon riski artmıştır. Öncül mutasyona sahip olan ve bu ön mutasyonu geçen erkeklerde artışa yol açmaz. yavrularda mutasyon riski, bu nedenle premutasyonun erkek bir taşıyıcısının yavrularında hastalık riski yoktur.
Mutasyon arasında FMR1 geni ( Kırılganlık mental retardasyon 1 de) q27.3 lokusunun bir X kromozomu . Bu , normal nöronal gelişim (sinaptik bağlantı) için gerekli olan bir protein olan FMRP'nin ( kırılgan X zeka geriliği proteini ) sentezini önler .
Mutasyon, CGG sekansının ( Sitozin - Guanin -Guanin) anormal bir tekrarından oluşur . Normal bireylerde CGG sekansı 40 defadan az tekrarlanır. CGG üçlülerinin tekrarının uzunluğuna bağlı olarak , bir alel normal, ön mutasyon (kırılgan X ile ilişkili bozukluklar riski) veya tam mutasyon (genellikle sendromdan etkilenir) olarak kabul edilebilir. Frajil X sendromlu bireyler, bu diziyi 200 defadan fazla tekrar eder ve binlerce defaya kadar "tam mutasyon" olarak anılır ve hastalıktan sorumlu genin arızalanmasına neden olur. DNA hipermetilasyonu genellikle komşu FMR1 genini susturan bulunur.
Bu patolojinin genetik danışmanlığı, bu patolojinin bulaşma şeklini ve teşhis olanaklarını açıkça anlamalıdır. Genetik danışma ayrıca dişi fetüste mutasyonun etkisini bilmek imkansız olduğunu açıklamalıdır.
Frajil X sendromlu bir fetüsün varlığını gösteren hiçbir ultrason kanıtı yoktur . Yüksek riskli ailelerde antenatal tanı , PCR ( Polimeraz Zincir Reaksiyonu ) tekniği veya trofoblast örneklemesi veya amniyosentez ile gerçekleştirilen Southern blot gibi diğer yöntemlerle mümkündür . Bazı teknikler, ön mutasyon teşhisini mümkün kılmaz. Lütfen unutmayın, trizomi 21 tanısı için uygulanan standart karyotip , frajil X sendromunun teşhisini mümkün kılmamaktadır: karyotip, kromozomal anomalinin 5 milyon bazdan daha büyük bir çözünürlükle gösterilmesine izin verir, çözünürlük üçlü genişleyen hastalık için uygun değildir. .
Preimplantasyon genetik tanı mümkündür. Bu, embriyonik hücrelerin moleküler biyolojisine yönelik araştırmalarla IVF ile aynı kavramdır . Frajil X'in implantasyon öncesi teşhisi, genetik belirteçler araştırılarak yapılır.
Frajil X sendromu taraması, bilişsel geriliği veya otistik sendromu olan tüm çocuklarda yapılmalıdır. Teşhis genellikle üç yaşına kadar yapılmaz.
FMR1 geninin erken mutasyonu olan hastaların% 19 ila 26'sı, erken yumurtalık yetmezliğinden ((40 yaşın altında yüksek FSH seviyesi ve adet döngüsü bozuklukları) veya erken menopozdan etkilenir . Yetersizlik, GİB olması durumunda kendiliğinden doğurganlığın sadece% 3-10 olduğunu bilerek, hamilelik isteği veya oosit bağışı durumunda oositlerin kriyoprezervasyonuna doğru ilerlemeyi mümkün kılar.Bu gerçek bir sorun teşkil etmektedir çünkü zorluk çeken çiftler doğal yollarla çocuk sahibi olmak ilk etapta kadının yumurta üretimini teşvik etmek için yumurtalık stimülasyonuna yöneliktir Erken yumurtalık yetmezliği, hormon tedavisi tamamen etkisizdir (olasılığını artırmaz) hamilelik) ve boşa zamana (genellikle birkaç yıllık tedavi), maliyetlere ve psikolojik etkilere yol açar ölçmek zor.
Bu koşullar altında tartışılmaktadır herhangi bir hormonal tedavi öncesi, bir yardımlı üreme merkezine başvuran kadınlarda kırılgan X için tarama kurma. Bu, etkilenen hastaların doğrudan oosit bağışına atanmasını mümkün kılacaktır. Bu tür bir tarama nadiren sunulur, ancak merkezler, klinik kullanımını ve sağlanan klinik faydaları göstermek için hastalarına uygulamaktadır .
İşitme bozuklukları, özellikle de, sendromla bağlantılı mekanizmalarla ilgili bir çalışma olan ve 2014 yılında henüz yayınlanmış olan hiperakuzi . Hiperakuzi, etkilenenlerin çoğunu etkiler.
Mutasyona sahip tüm erkekler hastalığı ifade edecektir. Hastalığın X'e bağlı dominant geçişi vardır. Tanı, sendromik üçlüden önce bahsedilir:
Bununla birlikte, bu patoloji organ malformasyonuna yol açmaz ve bu patolojiden etkilenen çocuklar normal büyümeye sahiptir.
KızlarKırılgan X sendromu görülmez.
Frajil X'in ön mutasyonuna bağlı bir tremor-ataksi sendromu (veya Frajil X Tremor Ataksi Sendromu için FXTAS) gözlemleyebiliriz . Bu sendrom, muhtemelen başka nörolojik hasarla ilişkili, bir niyet titremesi ve geç ve ilerleyici başlangıçlı bir serebellar ataksi ile karakterizedir. 50 yıl sonra, FMR1 geninin ön mutasyonuna sahip hastaların yaklaşık% 40'ında buna sahiptir.
KızlarKırılgan X sendromu da görülmez.
Erkeklerde olduğu gibi FXTAS da gözlenebilir ancak kadınlarda prevalansı belirlenmemiştir.
Ek olarak, prematüre kadınların önemli bir kısmında (% 21) erken yumurtalık yetmezliği ( erken menopoz , İngilizce için bazen "POF" olarak adlandırılır : Prematüre Yumurtalık Yetmezliği ) gelişir .
Tedavisi yoktur.
Mediko-sosyal bakım şu durumlarda sunulmalıdır:
Önerilen ilaç tedavisi yoktur.
Frajil X sendromundaki hastalığın moleküler mekanizmalarını anlamak, moleküler anormallikleri hedefleyen tedavilerin geliştirilmesine yol açmıştır. Fare modellerinde yapılan testler, mGluR5 antagonistlerinin dendritik omurga anormalliklerini önleyebildiğini ve nöbetleri azaltabildiğini göstermektedir. Bilişsel ve davranışsal sorunları azaltabilirler. Kırılgan X'in tedavisi için klinik deneylerde iki yeni molekül, mavoglurant ve dipraglurant ve yeniden değerlendirilecek olan fenobam geliştirilmektedir. GAGAB reseptör agonisti arbaklofenin, kırılgan X sendromu ve otizm spektrum bozukluğu olan bireylerde sosyal çekilmeyi azaltmadaki etkililiğine ilişkin erken kanıtlar da vardır. Ayrıca akne tedavisinde kullanılan bir antibiyotik olan minosiklinin dendrit anormalliklerini önlediğine dair argümanlar da vardır. Bu testler fare modellerinden gelmektedir. İnsanlarda açık bir deneme, ilginç sonuçlar verdi. Bununla birlikte, kontrollü bir çalışmanın yokluğunda şu anda hiçbir etkinlik kanıtı yoktur. 2015 yılında insanlarda BKCa kanalının işlevini yerine getirecek olan BMS-204352 molekülü ile ilgili bir faz II klinik çalışma planlanmıştır.
1943'te James Purdon Martin (içinde) ve Julia Bell , X'e bağlı bilişsel gecikmenin aile ağacını tanımladılar. Makroorşidizmden bahsetmediler. 1969'da Herbert Lubs, ilk olarak bilişsel gerilikle ilişkili olağandışı bir X kromozomunu tanımladı. 1970 yılında Frédérick Hecht kırılgan site terimini tanıttı.