BRCA1 | |||||||||||||||||||
Bir insan BRCA1'in ( PDB 1JM7 ) temsili . | |||||||||||||||||||
Ana Özellikler | |||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Sembol | BRCA1 | ||||||||||||||||||
Eş anlamlı | Meme Kanseri 1 , PSCP, RNF53, PPP1R53, BRCC1, PNCA4, BRCAI, IRIS, FANCS, BROVCA1 | ||||||||||||||||||
Homo sapiens | |||||||||||||||||||
Yer yer | 17 q 21.31 | ||||||||||||||||||
Moleküler ağırlık | 207 721 Da | ||||||||||||||||||
Kalıntı sayısı | 1.863 amino asit | ||||||||||||||||||
Erişilebilir Bağlantılar GeneCards ve HUGO . | |||||||||||||||||||
|
BRCA1 geni (kısa meme kanseri 1 ) a nın , insan geni tarafından 1990 yılında keşfedilmiş Mary Claire Kral bir sınıfa ait, tümör baskılayıcı genler korumak genomik bütünlük kontrolsüz çoğalmasını önlemek için , meme hücreleri .
BRCA1 proteini çok faktörlüdür: DNA hasarının onarılması , her yerde bulunma , transkripsiyonel düzenleme ve diğer işlevlerde rol oynar . Gendeki varyasyonlar, göğüs , yumurtalık ve prostat kanseri gibi bir dizi kalıtsal kanserde rol oynamaktadır .
BRCA1 geni uzun kolu (q) üzerinde yer almaktadır , kromozom 17 ile bant 21 arasında baz çifti 38.449.843 ve 38.530.933.
22 eksondan oluşan bu gen, 1.863 amino asitten oluşan bir protein olan haberci RNA aracılığıyla kodlar .
BRCA1 proteini, hasarlı DNA'nın onarımında doğrudan rol oynar . Pek çok normal hücre türünün çekirdeğinde, BRCA1 proteininin DNA çift sarmal kırılmalarının onarımı sırasında RAD51 proteini ile etkileşime girdiği düşünülmektedir , ancak bu etkileşimin ayrıntıları ve önemi hala araştırılmaktadır. Bu kırılmalara doğal radyasyon veya diğer maruziyetler neden olabilir, ancak aynı zamanda kromozomlar, sperm ve oositleri oluşturan belirli bir hücre bölünmesi türü sırasında genetik materyal değiştirdiğinde meydana gelir : mayoz . BRCA1'e benzer bir işleve sahip olan BRCA2 proteini , aynı zamanda RAD51 proteini ile etkileşime girer. DNA hasarının onarımı üzerinde hareket ederek , bu üç protein insan genomunun stabilitesini korumada rol oynar.
BRCA1 proteini doğrudan DNA'ya bağlanır . DNA'ya bu bağlanma yeteneği , Mre11-Rad50-Nbs1 (en) protein kompleksinin (MRN) veya tek başına Mre11 proteininin nükleaz aktivitesini inhibe etme kabiliyetine katkıda bulunur . Bu özellik, BRCA1'in neden NHEJ sistemi tarafından DNA'nın daha güvenilir onarımına izin verdiğini açıklayabilir . BRCA1 aynı zamanda-H2AX'ın ( serin -139 üzerinde fosforile edilmiş bir histon ) çift sarmallı DNA'daki onarım odaklarını lokalize etmesini sağlayarak, onarım faktörlerinin toplanmasında bir rol oynayabileceğini gösterir.
İnsan RNA polimeraz II holoenzimi ile ilişkili BRCA1'in HeLa kültürlerinden özütleri saflaştırabildiği ve bunun holoenzimin bir bileşeni olduğu anlamına geldiği gösterilmiştir . Bununla birlikte, sonraki araştırmalar, HeLa hücrelerinde BRCA1 proteinini içeren ana kompleksin, kromatini yeniden modellemeye hizmet eden SWI / SNF (en) protein komplekslerini içeren 2 megadalton kompleksi olduğunu göstererek bu hipotezle çelişmiştir . BRCA1 proteininin kromatine yapay olarak bağlanmasının heterokromatini dekondanse ettiği gösterilmiştir, ancak SWI / SNF kompleksinin varlığı bu rol için gerekli değildir. BRCA1 alt birim NELF-B ile birlikte (bir COBRA1 olarak () arasında) protein kompleksi NELF (en) (negatif uzama kompleks transkripsiyonel ya da N egative EL ongation F aktör ).
Araştırmalar, BRCA1 ve BRCA2 proteinlerinin genlerinin diğer genlerin aktivitesini düzenlediğini ve embriyonik gelişimde çok önemli bir rol oynadığını göstermektedir. BRCA1 muhtemelen tümör baskılayıcılar ve hücre bölünme döngüsü düzenleyicileri dahil olmak üzere diğer birçok proteinle etkileşime girer.
BRCA1 genindeki belirli varyasyonlar, meme kanseri riskinin artmasına neden olur. Araştırmacılar, BRCA1 geninde, çoğu kanser riskinin artmasıyla ilişkili olan 600'den fazla mutasyon tespit ettiler.
Bu mutasyonlar, bir veya az sayıda DNA baz çiftinde değişiklikler olabilir . Bu mutasyonlar, PCR ve DNA dizilemesi ile tanımlanabilir .
Bazı durumlarda, büyük DNA segmentleri modifiye edilir. Bu modifikasyonlar, genin bir veya daha fazla eksonunun bir delesyonu veya kopyası olabilir. Mutasyonları tespit etmenin geleneksel yöntemleri (sıralama) bu mutasyonları ortaya çıkaramaz ve bunları analiz etmek için başka yöntemler kullanılmalıdır: kantitatif PCR , MLPA ( Multiplex Ligation -bağımlı Probe Amplification ) ve QMPSF ( Quantitative Multiplex PCR of Fluorescent Fragments Shorts ). Yakın zamanda yeni yöntemler önerilmiştir: çoklu kapiler elektroforez ile HDA (in) ( heterodublex analizi ) ayrıca genomun karşılaştırmalı hibridizasyonuna dayalı CGH ( Karşılaştırmalı Genomik Hibridizasyon dizisi ) veya fiziksel haritalamaya dayanan Moleküler Tarama "sağlıklı" bir gen ve bunun çalışılan mutasyona uğramış geninkiyle karşılaştırılması.
Genellikle, mutasyona uğramış bir BRCA1 geni, anormal derecede kısa olduğu için düzgün çalışmayan bir proteinle sonuçlanır. Araştırmacılar, kusurlu BRCA1 proteinlerinin diğer genlerde meydana gelen mutasyonları engelleyemeyeceğine inanıyor. Bu kusurlar birikir ve hücrelerin kontrolsüz bir şekilde çoğalarak bir tümör oluşturmasına izin verebilir.
Göğüs kanserine ek olarak, BRCA1 genindeki mutasyonlar da yumurtalık ve prostat kanseri riskini artırabilir . Ek olarak, fallop tüpünün kanser öncesi lezyonları ( displazi ) , BRCA1 genlerindeki mutasyonlarla ilişkilendirilmiştir.
Genler BRCA1 ve BRCA2 şirketi tarafından patent başvurusuna konu olan Sayısız sırasında 1980 ⇔ 1990 ikincisi aslında birçok üniversite laboratuarlarında pahasına bu genler üzerinde test mutasyonların tekelini sahip. Bununla birlikte, Myriad'ın testleri kusurlu olarak kabul ediliyor, ancak şirket, çeşitli araştırma enstitülerinin önerilerini reddetti, kendi laboratuvarından gelmeyen herhangi bir yeniliği engelledi ve testinin yeni bir versiyonunu, daha yüksek bir maliyetle, önemli karları serbest bırakacak şekilde geliştirdi. The29 Mart 2010Amerika Birleşik Devletleri Federal Mahkemesi yargıcı , bu genler üzerine dosyalanmış patentlerin bir kısmını geçersiz kılar.