Tümör nekroz faktörü α | ||
İnsan TNF α'nın ( PDB 1TNF ) kristal yapısı | ||
Ana Özellikler | ||
---|---|---|
Onaylanmış ad | Tümör nekroz faktörü | |
Sembol | TNF | |
Eş anlamlı | TNF α, kaşektin, TNFSF2 | |
Homo sapiens | ||
Yer yer | 6 s. 21.33 | |
Moleküler ağırlık | 25 644 Da | |
Kalıntı sayısı | 233 amino asit | |
İçeri gel | 7124 | |
HUGO | 11892 | |
OMIM | 191160 | |
UniProt | P01375 | |
RefSeq ( mRNA ) | NM_000594.3 | |
RefSeq ( protein ) | NP_000585.2 | |
Birlikte | ENSG00000232810 | |
PDB | 1A8M , 1TNF , 2AZ5 , 2E7A , 2tun , 2ZJC , 2ZPX , 3ALQ , 3IT8 , 3L9J , 3WD5 , 4G3Y , 4TSV , 4TWT , 4Y6O , 5M2I , 5M2J , 5M2M , 5MU8 , 5TSW , 5UUI , 5WUX , 5YOY | |
GENATLAS • GeneTests • GoPubmed • HCOP • H-InvDB • Treefam • Vega | ||
Erişilebilir Bağlantılar GeneCards ve HUGO . |
Tümör nekroz faktörü veya TNF (arasında İngilizce : tümör nekroz faktörleri ) oluşturmak, bir süper ailesi proteini adı verilen üst-ailesi, TNF , türü olan üyesinin , TNF-α , olarak da bilinen kaşektin veya cachexine . Bunlar zar-ötesi proteinlerin bir sergileyen homolog alan adı TNF . Daha fazla kesinlik olmaksızın "tümör nekroz faktörü" terimi genel olarak sadece bu makalede geliştirilecek olan, sistemik enflamasyonda ve akut faz reaksiyonunda rol oynayan önemli bir sitokin olan TNFa'ya atıfta bulunur ; TNF ailesinin diğer üyeleri de lenfotoksin a'dan başkası olmayan TNF P gibi başka isimlere sahiptir .
TNF a, ağırlıklı olarak aktive edilmiş makrofajlar tarafından üretilir , ancak T yardımcı hücreler , NK hücreleri , nötrofiller , eozinofiller , mast hücreleri ve nöronlar gibi birçok başka hücre tipi tarafından da üretilebilir . Esas olarak lökositler için düzenleyici bir role sahiptir . Vücuttaki etkisi, karsinogenez ve viral replikasyonla savaşmanın yanı sıra interlökin 1 ve interlökin üreten hücreleri aktive ederek sepsise yanıt vermek için ateş , apoptoz , kaşeksi , iltihaplanmayı tetikler.6 . TNF a üretiminin bozulması, Alzheimer hastalığı , kanser , depresyon , sedef hastalığı ve kronik iltihaplı bağırsak hastalığı (IBD) gibi bir dizi insan hastalığında rol oynadı. Tartışmalı olsa da, depresyon ve IBD ile ilgili bazı çalışmalar bu koşulları yüksek TNF seviyelerine bağlamaktadır.
TNFa, 1975'te Carswell ve arkadaşları tarafından izole edildi . tarafından yayımlanan bir çözünür faktör şeklinde hücrelerin neden olduğu ev sahibi nekroz a nakledilen tümörün , "Meth bir sarkom". TNFa bazı tümörlerde nekroza neden olmasa da, diğerlerinin büyümesini uyarabilir. Bu anlamda, adı biraz taciz edici.
İnsan TNF α geni edilmiş klonlanmış Bu bulunan 1985 yılında kromozom 6 yaklaşık 3, konum 6p21.3 de yayılma kilobaz ve dört içerir eksonlar . Son ekson, TNF β olarak da adlandırılan lenfotoksin α ile benzerliklere sahiptir . Alan 3'-UTR ait mRNA arasında TNF-a bir içerdiği zengin eleman IN (tr) ( AER ).
TNF a, stabil homotrimerleri oluşturan başlangıçta uzun 233 amino asit kalıntısı olan bir transmembran proteini olarak üretilir . Sitokin çözünür homotrimerik TNF'ler bu şekilde salınan zar tarafından klivaj proteolitik bir etkisi altında metaloproteinaz , bir dönüştürücü enzim , TNF a olarak adlandırılan, TACE veya ADAM17 (tr) . Çözünür 51 kDa trimerik TNF'ler , litre başına bir nanomolün altındaki konsantrasyonlarda ayrılma eğilimindedir ve biyolojik aktivitesini kaybetmesine neden olur. İnsan TNF'nin salgılanan formu, yaklaşık 17 kDa'lık bir kütleye sahip bir piramidal şekil alır. Zar ve salgılanan formlar biyolojik olarak aktiftir, ancak her birinin ilgili rolleri tartışmalıdır; bu iki biçim yine de hem farklı işlevler hem de ortak işlevler sunar.
TNF a, enflamasyonda, akut reaksiyon fazında ve kronik enflamasyonda yer alan birkaç sitokinden oluşan bir gruptan biridir . Makrofajların veya fibroblastların yüzeyinde bulunan 212 amino asitlik bir öncünün bölünmesiyle elde edilen 185 amino asitlik bir glikoproteindir . Bazı hücreler az çok uzun izoformlar salgılar. TNFa geni, insan kromozomu 6'da (6p21'de) bulunur.
TNF a'nın yapısı iki oluşur antiparalel β yaprak . Of köprü disülfid yapısını stabilize eder, fakat bunlar, biyolojik aktivite için gerekli değildir.
C-terminal ucu da tabaka içinde olan N-terminal ucu dış serbesttir.
İki TNF α formu vardır: çözünür form ve membran bağlı form. Bu iki form aktiftir ancak TNF'ye yönelik membran reseptörlerine (TNFR-1 ve TNFR-2) yönelik farklı afinitelere sahiptir. Ayrıca çözünür reseptörler vardır veya dolaşımda bulunurlar, bunlar , zar reseptörleri ile rekabete giren ve böylece TNFa'nın biyolojik aktivitesini azaltan bir tuzak ( tuzak ) rolüne sahiptirler .
TNF'lerin reseptörlere (TNFR 1 ve 2) bağlanması en az üç olaya yol açabilir:
Bağlanma TFNR1 bir kompleksin oluşmasına izin TRADD , RIP1 ve TRAF2 tümünün aktive edilmesini sağlayan, NF-KB .
TNFa, genellikle yaralanmaya yanıt olarak ve / veya enfeksiyon sırasında lökositler , endotelyum ve diğer dokular tarafından salınır . Serbest bırakılması, interlökin 1 veya bakteriyel endotoksin gibi birkaç başka aracı tarafından uyarılır . Genellikle interlökin 1 ve 6 ile işbirliği içinde, çeşitli organlar ve sistemler üzerinde birkaç eylemi vardır :
TNFa konsantrasyonundaki yerel bir artış, inflamasyonun ana belirtilerinin nedenlerinden biridir: Rubor (kızarıklık, eritem ), Kalor ( vazodilatasyona bağlı ısı ), Tümör (şişme, ödem ), Dolor (ağrı).
Makrofajların ve lenfositlerin TNF tarafından lokal enflamasyon bölgesinde toplanması ve aktivasyonu, bir dokuya giren patojenlerin tutulmasına ve ortadan kaldırılmasına yardımcı olur. Bununla birlikte, sistemik bir enfeksiyon ( sepsis ) durumunda, dokularda ve / veya kanda çok sayıda enfeksiyöz ajan varlığının ardından TNF-α aşırı derecede salgılanabilir. Lokal etki (örneğin, bir enfeksiyon yerine yakın kan kılcal damarlarının vazokonstriksiyonu) bu nedenle tüm organizmaya yayılır. Bu, yayılmış intravasküler pıhtılaşma , birkaç asil organın arızalanması ve ölüme yol açabilen şokla sonuçlanır.
Çalışmalarına 1990 ve teşekkür erken yana Jan Vilcek ve onun en grubunun New York Tıp Üniversitesi , TNF inhibisyonu bir tarafından monoklonal antikor gibi, infliksimab (Remicade®) ya da adalimumabın (Humira ®) veya bir proteine kimerize ile çözünür TNF reseptörü (ayrıca immünoadezin gibi), etanersept (Enbrel), bir çok şu anda mevcut olan tedavi cephanelik parçası otoimmün veya kronik enflamatuvar tür hastalıklar olarak romatoid artrit (RA), ankilozan spondilit , (AS) Crohn hastalık , ülseratif kolit ve sedef hastalığı . Bu ilaçlar TNFa'yı inhibe ederek, bu patolojilerin klinik tezahürlerinin ana nedeni olan enflamatuar cevabı inhibe ederler. Bu ilaçların hidradenitis suppurativa (Verneuil hastalığı) üzerindeki etkinliği üzerine klinik araştırmalar devam etmektedir. 2010 yılında dördüncü bir TNF inhibitörü olan certolizumab pegol , insan kullanımı için onaylandı (Cimzia®).
Bu tedaviler bağışıklığı baskılayıcıdır ve tüberküloza yakalanma veya gizli enfeksiyonların yeniden aktivasyonu riskini artırabilir .
TNF veya etkileri, kurkumin ( zerdeçalda bulunur ) ve kateşinler ( yeşil çayda bulunur ) dahil olmak üzere bazı doğal bileşikler tarafından daha ılımlı bir şekilde inhibe edilebilir .