Ferroquine | |
Kimlik | |
---|---|
DCI | Ferroquine |
IUPAC adı | 7-kloro-N- (2 - ((dimetilamino) metil) ferrocenil) kinolin-4-amin |
N O CAS | |
K O AKA | 100.208.008 |
Görünüm | kristal sarı katı |
Kimyasal özellikler | |
Kaba formül |
C 23 H 24 Cl Fe N 3 [İzomerler] |
Molar kütle | 433.755 ± 0.025 g / mol C% 63.69, H% 5.58, Cl% 8.17, Fe% 12.87, N% 9.69, |
pKa | 7.00 ve 8.45 |
Fiziki ozellikleri | |
T ° füzyon | 193 ile 195 ° C |
Terapötik düşünceler | |
Terapötik sınıf | Antimalaryal |
Aksi belirtilmedikçe SI ve STP birimleri . | |
Ferroquine (FQ SSR97193) erken 2013 olan ilaç adayı organometalik için bir tedavi olarak kendi endüstriyel gelişme ve klinik denemede en gelişmiş sıtma -komplikasyonsuz.
1994 yılında Lille 1 Üniversitesi'nde tasarlanan ferroquine , en yaygın kullanılan antimalaryal olan ve ciddi direnç sorunları yaşayan klorokin (CQ) temel iskeletine bir ferrosen biriminin dahil edilmesinden kaynaklanmaktadır . QF, önce Villeneuve d'Ascq'daki INSERM birim 42'de, ardından Lille'deki Institut Pasteur'de INSERM birim 547'de spesifik farmakoloji açısından doğrulanmıştır. Gabon, Senegal, Kamboçya, Tayland ve Madagaskar'daki denemeler, tüm saha izolatlarında dikkat çekici QF aktivitesi gösterdi. Ferroquine (kod adı SSR97193) girilen faz I klinik geliştirme de Sanofi-Aventis uyarınca 2003 yılında Dünya Sağlık Örgütü (WHO) yönetmelikler , direnç görünümünü sınırlamak için, o (artesunat çift tedavide ferroquine kullanmayı tercih oldu ARS, yarı sentetik bir artemisinin analoğu , Çin farmakopesinden bir antimalaryal). Ferroquine gelişimi devam etti ve yetişkin insanlarda faz II klinik denemeleri 2007'nin sonunda başladı. 2011'de, Sanofi'nin FQ geliştirme stratejisini değiştirme kararını takiben, FQ / ARS birliği FQ / OZ439 kombinasyonu lehine terk edildi. Medicines for Malaria Venture (MMV) şirketi ile ortaklaşa sıtmanın tedavisi . Gıda ve İlaç Dairesi'ne (FDA) bir " Araştırmaya Yönelik Yeni İlaç " (IND) dosyalandı .Kasım 20122014 yılı sonu için planlanan faz IIb çalışması .
FQ'nun yeni bir terapötik kullanımı keşfedilmiştir: ferroquine , viral döngünün erken bir aşamasına etki ederek hepatoselüler karsinom dizilerinin hücrelerinin hepatit C virüsü ( HCV ) enfeksiyonunu inhibe eder . Bu çalışma Fransa'da bir patent kapsamındadır (Nisan 2012) İçin bir anahtarı olan PCT uzantısı olarakNisan 2013.
Aksiyon mekanizmaları arasında paralel bir klorokin ve ferroquine: bu moleküller, detoksifikasyon sürecine müdahale ederek etki uygulayan olacaktır heme parazit. Eritrosit fazı sırasında, parazit insan kırmızı kan hücrelerinin (RBC'ler) içinde gelişir. Daha sonra hemoglobini (RBC'lerin temel bileşenlerinden biri), yalnızca kendisine amino asit sağlamak için değil, aynı zamanda büyümesi ve bölünmesi için de yer açmak için parçalar. Bu işlem sırasında açığa çıkan heme, güçlü oksitleme gücü nedeniyle parazit için tehlikelidir. Plasmodium , inaktif dimerinin bu detoksifikasyon işleminin sonucu olan hemozoine biyomineralizasyonunu indükleyebilir . Nanoprobe kullanma sinkrotron kimyasal nanoimaging , ferroquine ve parasitized kırmızı kan hücrelerindeki klorokin hücre içi dağılımı incelenmiştir. Nano-kimyasal görüntüleme, ferrokinin parazitin hemozoin yakınındaki sindirim vakuolünde biriktiğini ortaya koyuyor. Bu teknikle ferrokinin miktar tayini, rutenyum ve ICP-MS çalışmalarına dayalı bir izleyicinin birlikte kullanılmasıyla doğrulanmıştır. Biyofiziksel (NMR, RPE, döngüsel voltametri), biyokimyasal ve biyolojik (hematin ile ilişki, β-hematin oluşumunun inhibisyonu için test, ince yapı) ve moleküler modelleme (kuantum hesaplamaları, DFT) ve yerleştirme ) birleştiren üçlü bir yaklaşım , engelleyici oluşturmuştur. ferrokinin moleküler düzeyde hemozoin üzerindeki etkisi. Tamamen orijinal bir şekilde, ferroquine ayrıca ferrosen kimyası yoluyla (doğrudan veya dolaylı olarak) serbest radikaller üreterek etki eder. Bu üretim parazit için ölümcül olacaktır, bu radikallerin tüm biyolojik moleküllere, özellikle zarlarda bulunan çoklu doymamış yağ asitlerinin yoğun peroksidasyonuna ciddi zarar verdiği bilinmektedir. Aynı zamanda, ferrosen varlığının, hemozoin çekirdeklenme yerinde tercihli lokalizasyona izin verdiği, böylece hemozoin oluşumunu engellediği öne sürülmüştür. Araştırmacılar, ferrokinin parazitin eritrosit döngüsünün farklı aşamaları üzerindeki etkisini inceleyerek, ferrokinin parazitin yayılmasında önemli bir aşamayı da engellediğini gösterdi: bulaşıcı mikropların, merozoitlerin oluşumu ve eritrositlerin istilası. Ferroquine ve klorokin'e potansiyel direnç mekanizmaları arasında çok önemli bir fark bildirilmiştir. Laboratuvarda, genetik olarak sabitlenmiş bir ferroquine dirençli klon elde etmek mümkün olmamıştır, ancak bu indüksiyon antimalaryallerin çoğunda mümkündür. Ek olarak, ferroquine, majör antimalaryallere direnç sağladığı bilinen taşıma proteinleri ile etkileşime girmez.