Bir klinik araştırma veya klinik çalışma veya hatta terapötik araştırma , bir teşhis yönteminin veya tedavisinin etkinliğini ve toleransını değerlendirmek için insan tıbbi tedavisinde gerçekleştirilen bilimsel bir çalışmadır. Bir araştırmanın amacı, gönüllüye terapötik bir fayda sağlamak değildir. Uluslararası Tıp Dergisi Editörleri Komitesi bunu şu şekilde tanımlar: "Tıbbi bir eylem ile sağlık durumunun gelişimi arasındaki neden sonuç ilişkisini incelemek için insanları ileriye dönük olarak müdahale ve karşılaştırma gruplarına atayan herhangi bir araştırma projesi" .
Bu çalışmalar genellikle klinik olmayan deneysel çalışmalardan sonra (hayvan veya hücre modellerinde) ilgilerini ve güvenliğini doğrulamak için gerçekleştirilir. Ayrıca gerçekleştikleri ülkenin sağlık veya etik otoritelerinin onayını da gerektirirler.
Araştırmacılar, çalışmanın türüne ve ilaç geliştirme aşamasına bağlı olarak sağlıklı gönüllüleri veya hastaları kaydeder. Çalışmalar, az sayıda katılımcı ile tek merkezli olabilir (örneğin pilot çalışmalar). Öte yandan, çok merkezli olabilirler ve binlerce hastayı içerebilirler.
Bu çalışmaların güvenilirliği, herhangi bir önyargıyı, veri toplama veya sonuçların yorumlanmasındaki herhangi bir hatayı sınırlamak için titiz ve kanıtlanmış bir bilimsel yönteme dayanmaktadır. GSO için uluslararası bir standarttır biyoetik insanlar üzerinde klinik deneyler için geçerlidir.
Sonuçlar tıp dergilerinde yayınlanır ve konferanslarda sunulur. Uyuşturucular söz konusu olduğunda, ulusal veya uluslararası kuruluşlarla kullanımlarını doğrulamak için dosyayı oluşturmak için kullanılırlar.
Klinik deneyler kavramı oldukça eskidir, Müslüman filozof ve Fars kökenli hekim ( ابن سينا ) İbn Sina tarafından MS 1025'te tanıtıldı ve resmileştirildi . Ortaçağ tıbbı ansiklopedik eserinde AD " كتاب القانون في الطب - Kitab Al Qanûn fi Al-Tibb - (tıp yasaları kitabı)". Bu çalışmada Avicenna, ilaçların ve maddelerin etkinliğini keşfetmek ve kanıtlamak için deneysel uygulama için kesin bir kılavuz da dahil olmak üzere uyuşturucu deneylerinin kurallarını belirler. Böylece Kitab Al Qanûn fi Al-Tibb'in ikinci cildinde İbn Sina'nın ilan ettiği tıpla ilgili 7 kanun şöyle ifade edilebilir:
Londra'daki Guy's Hastanesi'nde çalışan Frederick Akbar Mahomed (1849-1884) , kronik nefritli (sekonder hipertansiyonlu) hastaları günümüzde arteriyel hipertansiyon denen hastalardan ayırmada klinik denemeleriyle başarılı oldu . Ayrıca, hastanelerin dışında çalışan doktorlardan veri toplayan İngiliz Tabipler Birliği Kolektif Araştırmacılar Sicili'ni kurdu . Ortak klinik denemelerin öncüsüdür.
En ünlü klinik deneylerden biri, 1747'de turunçgillerin iskorbütleri iyileştirebileceğini gösteren James Lind'in çalışmasıydı . Sirkeden elma şarabına kadar farklı maddelerin etkilerini iskorbüt hastalığı olan denizci grupları üzerindeki etkilerini karşılaştırdı. Portakal ve limon alan grubun 6 gün içinde iskorbüt hastalığından kurtulduğunu öğrenir.
Hastaların "tedavi edilen" ve "tedavi edilmeyen" arasındaki dağılımı zaman içinde değişmiştir. Başlangıçta, araştırmacının seçimde ana rolü oynadığı kesin olmayan kriterlere göre yapıldı. Gelen XIX inci yüzyılda, bu temelde (tedavi görmemiş gruptaki ardından, tedavi edilen grupta bir hasta, ve böyle bir günlük alımı bir yönteme karşılık gelir ve bu gün değil) dönüşümlü olarak yapılabilir. İlk randomize çalışmalardan biri ("fırlatarak") 1937'de yayınlandı, ancak izole olarak kaldı, ilk randomize klinik çalışma ve bu şekilde teorileştirilen 1948'de yayınlandı ( streptomisinin tüberküloz tedavisinde değerlendirilmesi ).
Metodolojik olarak, testler 1920'lerde İngiliz istatistikçiler tarafından geliştirilmiştir. Etik açıdan, davalar 1947'den beri Nürnberg Yasası ile çerçeveleniyor .
2016 yılında Amerika Birleşik Devletleri en çok klinik ilaç denemelerine sahip ülke oldu.
Ülke | Klinik araştırma sayısı
2016 yılında |
---|---|
Amerika Birleşik Devletleri | 2306 |
Almanya | 532 |
İngiltere | 499 |
Kanada | 463 |
ispanya | 384 |
Fransa | 336 |
In Avrupa ve birçok ülkede (içinde ABD , Japonya , vb ), bir elde etmek için kullanılabilir klinik veriler pazarlama izni (MA) ile uyumlu çalışmalarda alınmış olmalıdır iyi klinik uygulama . Klinik öncesi (veya klinik öncesi) güvenlik verileri, yani test edilen elementin potansiyel toksisitesini hayvan üzerinde değerlendirmeyi mümkün kılan, iyi laboratuvar uygulamalarına (14 Mart 2000 tarihli kararname) uyan testlerde elde edilmiş olmalıdır. .
Herhangi bir klinik araştırmada etik kriterler esastır. Klinik araştırmalara katılan gönüllüler bilgilendirilmeli ve araştırmaya dahil edilmeleri için bilgilendirilmiş onaylarını vermelidir. Olası riskler konusunda tam olarak bilgilendirilmeleri gerekir. Bioethics International , katılımcıları korumak için ilaç şirketlerinin klinik araştırmalarının etik düzeyine ilişkin bir gösterge yayınlamaktadır .
Fransa'da bir kişisel koruma komitesinin görüşü zorunludur. Bu komite, araştırmanın bilimsel ve tıbbi ilgisini, olası risk / beklenen fayda oranını, yöntemin iyi uygulamasına uygunluğunu, özellikle de çalışmanın destekçisi ve asıl araştırmacısı ve varlığını doğrulayarak görüşünü sunacaktır. Hasar durumunda çalışma katılımcılarını tazmin etmek için sigorta.
Araştırmacılar ve çalışma sponsorları arasındaki mali bağlantılar, mevcut olduklarında açıklanmalıdır. Çıkar çatışmalarından kaçınılmalıdır.
Klinik araştırmanın kalite unsurlarından biri ileriye dönük olmaktır. Bu teste başlamadan önce şunları tanımlamalısınız:
Tersine, sözde geriye dönük bir çalışma, mevcut bir sağlık durumu ile önceki bir olay arasındaki bağlantıları bulmaya odaklanacaktır. Güvenilirliği garanti edilemeyen ve seçim önyargısına tabi olan belgelerin kullanımına dayanmaktadır.
Karşılaştırmalı bir çalışmada, uygulanan tedavinin sonuçları, bu tedaviyi almayan ancak bir plasebo veya bir referans tedaviyi alan bir kontrol grubunda elde edilen sonuçlarla karşılaştırılarak değerlendirilir. Plasebo, bir etkinin yokluğu olarak kabul edilen şeyle ilişkili olarak incelenen tedavinin etkisini belirlemeyi mümkün kılar (çünkü plasebo ile gözlemlenen herhangi bir etki, maddesine atfedilemez). Standart tedavi, etik nedenlerle plasebo yerine kullanılabilir: Etkili bir tedavi bilindiğinde, hastalar deney amacıyla bundan yoksun bırakılamaz ve çalışma, incelenen tedavinin standart tedaviye göre avantajlı olup olmadığını belirlemeyi amaçlamaktadır. .
Bir prosedürün etkinliğini doğrulamak için bir kontrol grubu şarttır. Aşağıdaki örnek nedenini açıklıyor: Bir ilaç üzerinde yapılan bir çalışma% 50 iyileşme gösteriyorsa, aceleci bir yaklaşım bunun açıkça etkili olduğu sonucuna varabilir. Ancak bu çalışmanın kontrol grubunda tedavi oranı% 100 ise ilaç tam tersine zararlı kabul edilecektir.
Her durumda, farklı gruplar, incelenen duruma özgü özellikler (ciddiyet, ilerleme) olsun veya olmasın (yaş, cinsiyet, boy, kilo vb. ) Aynı genel özellikleri sunan popülasyonlardan oluşmalıdır . çalışmanın sonunda gözlemlenen herhangi bir farklılık sadece tedaviye atfedilebilir. Herhangi bir önyargıdan kaçınmak için ilgili özellikler çalışma başlamadan önce belirlenmelidir.
Kontrol grubu ile müdahaleyi alan grup arasındaki tahsis rastgele yapılmalıdır. Buna randomize veya randomize çalışma denir , seçim önyargısına neden olan başka herhangi bir yöntem.
Mümkün olduğunda deneğin hangi gruba atandığını ve örneğin bir aktif molekül mü yoksa bir plasebo mu aldığını bilmemesi tercih edilir . Daha sonra basit bir kör adamdan bahsediyoruz . Deneyci, deneğin hangi gruba atandığını da bilmediğinde, buna " çift kör " çalışma denir . Bu kriterlere saygı duymak, kahramanların "samimi kanaatlerine" bağlı olarak yorum önyargısından kaçınmayı mümkün kılar. Sadece çalışmanın sonunda, tüm gözlemler tamamlandığında, istatistiksel işlemin sonuçlarını analiz etmek için grupların kompozisyonları ortaya çıkar.
Hem hasta hem de deneyci gruba ait olduklarını bildiğinde, buna açık çalışma denir .
Çok merkezli karakter, yani çalışmanın aynı anda birkaç farklı yerde gerçekleşmesi, aynı zamanda daha büyük bir örneklemin çalışılmasına izin veren ve coğrafi seçim önyargısını, iklimsel veya etnik olarak sınırlayan bir kalite özelliğidir .
Tüm çalışma katılımcıları, bir yıpranma önyargısından, yani çeşitli nedenlerle protokolü bırakan deneklerin çalışmasında bir "kaybolma" yı önlemek için, protokolü tam olarak tamamlamamış olsalar bile, atandıkları grupta çalışılmaya devam eder. özellikle hoşgörü. İlk protokole tam olarak uyulmadığında hastaların analizin dışında tutulduğu tersi durumda, protokol başına analizden bahsediyoruz .
Bir çalışmanın sonuçları hem tedavi etme niyetiyle hem de protokole göre verilebilir ; ilk analiz gerçeğe en yakın, ikincisi ise ideal koşullar altında.
Bir veri izleme komitesi (İngilizce Veri İzleme Komitesi DMC veya Veri Güvenliği ve İzleme Kurulu DSMB ) bağımsız uzmanlardan oluşan bir grup, verileri, ara analizler sırasında hasta güvenliği ve tedavinin etkinliği açısından değerlendirmek için kurulabileceğine inanıyor. Testin durdurulmasını tavsiye etmesi gerekebilir. Özellikle izlemenin karmaşık olabileceği çok merkezli uluslararası çalışmalar için tasarlanmıştır.
Önyargı, deneyin yöntemiyle ilgili istatistiksel bir analizin sonuçlarında olası bir hata nedenidir.
Bunlar, denemenin geri çekilmesi veya tedavi kesintileriyle bağlantılı olarak ilk gruplar ve son gruplar arasındaki farklılıklardan kaynaklanmaktadır.
Örneğin, başlangıçta 100 katılımcıdan oluşan 2 eşit gruba izin verin, A grubu tedavi edilir, B grubu bir plasebo alır. Grup A'da hoşgörüsüzlük için 50 çıkış, 25 iyileştirme, 25 durgunluk, B grubunda 0 çıkış, 25 iyileştirme, 75 durgunluk var. Denemeden ayrılan hastaları analiz etmezsek, grup A'da% 50, B grubunda% 25 iyileşme elde ederiz. Öte yandan, tedavi niyetiyle analiz edersek artık bir fark görmeyiz.
Karışıklık önyargı çalışılan tedavisinin etkileri ve tedavi hastalık sonuçları arasındaki takdir bir hata ile bağlantılıdır. Karıştırıcı önyargı riski, bir kontrol grubu kullanılarak hafifletilir.
Tedavi edilen grup ile kontrol grubu arasındaki bileşim farklılığı ile bağlantılıdır. Örneğin, kontrol grubu bir önceki yıla ait hastalardan oluşuyorsa, tıbbi tedavinin iki grup arasında değişmiş olma ihtimali çok yüksektir. Öte yandan, seçim objektif kriterlere göre (doğum tarihi, konsültasyon günü vb. ) Yapılırsa, deneyi yapan kişi hastanın hangi gruba ait olduğunu tahmin edebilecek ve artık çift kör mümkün olmayacaktır. Rastgeleleştirme veya kura çekme, seçim yanlılığını önlemenin tek yoludur.
Tedavi edilen grup ve kontrol grubu düzeyindeki yönetim farklılıklarıyla bağlantılıdır. Örneğin, çift körlüğe saygı gösterilmezse, deneycinin, plasebo alan hastanın gösterdiği yan etkileri aynı şekilde takip etmemesi muhtemeldir.
Değerlendirme önyargısı, son nokta iki grupta aynı şekilde aranmadığında ortaya çıkar. Deneme çift kör ise değerlendirme yanlılığı riski ortadan kalkar .
Kesin bir şekilde önyargılı konuşamasak bile, klinik çalışmaların başka sınırlamaları vardır:
Belirli bir terapötik endikasyon için yeni bir ilacın veya yeni bir aşının geliştirilmesi, çoğunlukla, sözde bir preklinik aşamadan önce gelen dört "aşamada" gerçekleşir. Her "aşama" birkaç test içerebilir.
İlaç keşif aşaması ve klinik öncesi aşama, farmasötik grupların toplam Ar-Ge maliyetinin% 31,9'unu temsil etmektedir . Esas olarak büyük farmasötik gruplar tarafından üstlenilen klinik deneyler aşaması, toplam Ar-Ge maliyetinin% 41,2'sini temsil etmektedir.
Molekül, yapısı, hücreler üzerindeki etkisi, davranışsal ve biyolojik düzeyde hayvanlar üzerindeki etkisi, hedef organların incelenmesinden oluşur. Bu gerçekleştirilir in vitro sonra in vivo (zaman köpekler (daha az ve daha az kullanılır), insanlara olan "biyolojik yakınlık" için domuzlar ya da primatları. Hayvanlar, kemirgenler (fare, sıçan ve Gerbils) ve non-kemirgen modelleri üzerinde molekül ilgisini göstermiştir).
Bu çalışmalardan , laboratuar hayvanının tolere edebileceği maksimum dozu temsil eden maksimum tolere edilen dozu (MTD), gözlemlenebilir etkiye sahip olmayan dozu (İngilizce'de gözlenmeyen etki düzeyi , NOEL) ve gözlemlenebilir toksik etkisi olmayan dozu ( İngilizce'de : gözlemlenebilir olumsuz etki düzeyi yok , NOAEL).
İnsanlarda kullanılacak ilk maksimum güvenli dozu hesaplamak için, gözlenebilir toksik etkisi olmayan doz , insan eşdeğer dozuna (HED) dönüştürülür. HED'i elde etmek için, sıçandan elde edilen NOAEL 0.16 ile çarpılırken köpekten gelen NOAEL 0.54 ile çarpılır. İnsanlarda ilk önerilen veya maksimum önerilen başlangıç dozu (MRSD), elde edilen en küçük HED'den hesaplanır. Daha küçük HED, MRSD'yi vermek için 10'a bölünür.
Bir aşama I çalışması , bir ilacın etkinliğini incelemenin ön koşuludur. Klinik öncesi aşamadan sonra gerçekleşir. Bu, genellikle sağlıklı gönüllüler olan deneklerde, bunun için telafi edilen (ve ödenmeyen) toleransın ve yan etkilerin yokluğunun değerlendirilmesi meselesidir. Bazen bu denemeler, üzerinde çalışılan tedavinin tek hayatta kalma şansı olduğu terapötik çıkmaza sahip hastalara sunulabilir .
Bu aşama ayrıca incelenen maddenin insanlarda kinetiğini ve metabolizmasını incelemeyi mümkün kılar.
İncelenen gruplar genellikle küçüktür (20 ila 80 katılımcı).
Doğası gereği toksik olduğu bilinen bazı ilaçlar (örneğin antikanser ilaçlar) faz I'in konusu olmayabilir ve doğrudan faz II'ye girebilir .
Faz II veya pilot çalışma , ilacın optimal dozunun ve olası yan etkilerinin belirlenmesinden oluşur. Uygun nüfus: hasta (genellikle 500'den az). İki aşamaya ayrılır: II a ve II b aşamaları .
Faz II a, molekülün sınırlı sayıda (100 ila 200) hasta üzerindeki etkinliğini tahmin ederken, faz II b, molekülün terapötik dozunu daha büyük bir ölçekte (100 ila 300'den fazla hasta) belirler.
Faz III veya "temel çalışma", gerçek karşılaştırmalı etkililik çalışmasıdır. Olumlu ise, pazarlama izni başvurusu yapılmasına yol açar . Tedaviyi bir plasebo veya standart bir tedavi ile karşılaştırır. Gruplar büyüktür, genellikle birkaç bin katılımcıdır. Bunlar son derece pahalı programlardır , finansmanı kamu veya özel olabilir (ilaç firmaları). Mali riskler göz önüne alındığında, bazı etik suistimaller kınandı. Sonuçlar, faz II sırasında olduğundan daha az ikna edici olabilir (bir dereceye kadar önemini korurken) veya bazen faz II çalışmasını geçersiz kılabilir .
Faz IV (veya pazarlama sonrası), tedaviye piyasada izin verilirken tedavinin uzun vadeli takibidir. Nadir görülen yan etkilerin veya geç komplikasyonların tespit edilmesini mümkün kılmalıdır. Bu aşama laboratuvarların sorumluluğundadır.
Çalışılan parametrelerin yapısına (kesikli veya sürekli değişkenler), örneklerin büyüklüğüne ve çalışmaların amacına bağlı olarak testlerin ham sonuçlarından yararlanmak için farklı istatistiksel testler kullanılır. Uygun testlerin kullanılması esastır, uygun olmayan bir test tamamen yanlış sonuçlar verebilir.
Sonuç genellikle , gözlenen farkın az ya da çok anlamlı yapısını değerlendirmeyi mümkün kılan p değerine sahip gruplar arasında bir karşılaştırmadır . Örneğin, "Tedavi edilen grupta sağkalım önemli ölçüde daha yüksektir ( p <0.01)" dersek , bu, tek başına şansın, hastalar arasında böyle bir fark üretme şansının yüzünde birden az olacağı anlamına gelir. . 0.05'ten büyük bir p , farkın önemini reddetmelidir, ancak fark olmadığı sonucuna da izin vermez. Bu daha sonra önemli olmayan bir fark olarak adlandırılır .
Yazılım (in) yönetimi için geliştirici ve müfettişler tarafından kullanılabilir ve klinik çalışmaların izlenmesi bulunmaktadır.
Klinik bir çalışmanın önemi artıyor:
Tıp bilimi, ilaçların klinik deneyleri, yeni cihazların test edilmesi ve yenilikçi müdahalelerin araştırılması yoluyla gelişmektedir. Ancak tüm sonuçları bilmiyoruz, çünkü denemelerin üçte biri hiçbir zaman bilimsel bir makalede rapor edilmiyor ve olanlar her zaman tam olarak yazılmıyor. Bu tipik olarak bir önyargı oluşturur.
Bu nedenle, son yıllarda, protokolleri oluşturulur oluşturulmaz denemelerin kayıt altına alınması, bazı büyük ölçekli çalışmalar için zorunlu hale gelmiştir.
Medical Journal Editors Uluslararası Komitesi önemli bir tıbbi dergiler oturup, bu başlangıçta kayıt edilmiş olması kaydıyla, bir çalışmanın sonuçlarını yayımlamak kabul eder. Bu politika, özellikle 500 kelimeden daha az bir özetin veya bir sonuç tablosunun kamuya açık hale getirilmesinin önceki yayınlamama kuralını ihlal etmediğini açıklığa kavuşturmak için güncellenmiştir.
Amerika Birleşik Devletleri hükümeti, Gıda ve İlaç Dairesi tarafından onaylanması gereken tüm ilaç, biyolojik ve cihaz denemelerinin serbest bırakılmasını talep etmektedir . Bu internetten erişilebilen bir veri tabanında yapılmalıdır. Eylül 2008'den itibaren, son "konu" ile müdahaleden sonraki bir yıl içinde, çalışma dosyası elde edilen sonuçlarla zenginleştirilmelidir. Bu veri tabanı 150'den fazla ülkede (% 30'u Amerika Birleşik Devletleri dışından gelmektedir) 52.000'den fazla çalışmayı içermektedir.
Aynı zamanda, Amerikan ilaç endüstrisi, piyasadaki ilaçlar için yürütülen klinik çalışmaların sonuçlarını içeren, İnternet üzerinden de erişilebilen başka bir veri tabanını besliyor.
Kanada Sağlık Araştırma Enstitüleri, kendi adına, Uluslararası Standart Randomize Kontrollü Deneme Numarası (ISRCTN) atayan “ Mevcut Kontrollü Denemeler ” e kayıt talep etmektedir .
Kayıtlar büyüdükçe, Dünya Sağlık Örgütü bunları, dünya çapında devam eden tüm denemelere giriş kapısı olan uluslararası klinik araştırma kayıt sistemine konsolide etmiştir. Yarım düzine birincil kayda (en titiz olan) ve diğer birkaç sözde iştirakçiye erişim sağlar.
Bu veritabanlarının çokluğu, profesyonel olmayanların bilgiye erişmesini zorlaştırmaktadır. Açık olmasa da, arama otomatik olarak kırılacak ( patlatılacak ) MeSH ile yapılabilir . Sorular aynı zamanda eşanlamlılar da buluyor ki bu, test edilen moleküllerin henüz resmi bir isimleri olmadığında ilginçtir. Süreç tersine yapılabilir: Medline referansından orijinal araştırma protokolüne geri dönün .
Eylül 2009 yılından bu yana, ANSM (eski AFSSAPS ) kendi web sitesinde çevrimiçi "İlaç Klinik Araştırmalar Kamu Directory" koydu. Bu, sponsor tarafından Fransa'da yürütülen tüm klinik araştırmalar için gönderilen ve ilk talebin 22 Mayıs 2009'dan sonra yapıldığı çalışmanın kısa bir özetine karşılık gelir.