Hepsidin (adlı İngilizce : hep problemlerle karşılaşılmaktadır bacteri cid ark prote olarak ) a, peptit hormonu tarafından salgılanan karaciğer düzenleyen demir metabolizmasını bağırsak absorpsiyonu ve hepatik depolama düzeyde vücutta. Bu hormon, juvenil hemokromatoz adı verilen özel bir hemokromatoz türü olan aşırı demir yükünün genetik bir hastalığının gelişiminde rol oynamaktadır.
Hepsidin'in keşfi, hormonal rolünün tanınmasından önce geldi. Daha sonra hepsidin olarak bilinecek olan peptid ilk olarak β- defensinlere benzer şekilde karaciğer tarafından sentezlenen bir antimikrobiyal peptid olarak rapor edildi . Daha sonra, diğer araştırmacılar aşırı demir yüklü farelerde hepsidin üretiminin arttığını keşfettiler.
Hepsidin'in hormonal rolü, farelerde glikoz metabolizması için genler üzerine yapılan araştırmalar sırasında tesadüfen keşfedildi ve inaktive genlere sahip farelerde hemokromatoz oluşumunu ortaya çıkardı (hepsidin geni, glikoz düzenleyici genlere yakındır).
Bunu kanıtlamak için, genetik mühendisliği yapılmış fareler, hepsidini aşırı ifade edecek şekilde tasarlandı (hepsidin geninin ekstra kopyaları ile). Doğumdan sonra ciddi demir eksikliği ile ölürler ve demir enjeksiyonu ile iyileşirler, bu da demir metabolizmasının düzenlenmesinde hayati bir rol oynadığını düşündürür. Hepsidin geninin ekspresyonunun yokluğu hemokromatozise ve bunun aşırı ekspresyonu hiposideremik hipokromik anemiye yol açar .
Hepsidinin insanlarda rolünün ilk kanıtı, hiposideremik hipokromik anemi ve hepatik adenomu olan glikojenozlu iki Amerikalı hastada yapıldı . Anemi, demir tedavisine dirençliydi (demir takviyesi). Adenomların histolojik incelemesi , hepsidin haberci RNA'nın aşırı üretimini gösterdi. Bir hastada tümörün cerrahi olarak çıkarılması, aneminin iyileşmesine ve serum demirinin normalleşmesine izin verdi.
Çeşitli ekipler, hepsidin'in, aşırı demir yükü olan genetik bir hastalık olan juvenil hemokromatoz gelişiminde rol oynadığını kanıtladı.
Birlikte ele alındığında, bu bulgular, hepsidin'in vücuttaki demir salınımını düzenlediğini ve "hiposideremik" (aşağı düzenleme) bir etkiye sahip olduğunu gösterdi.
Hepsidin, 19. kromozom üzerinde bulunan Hamp geni tarafından kodlanmaktadır . 25 amino asitten oluşan ve dört tane içi disülfür köprüsü bulunan bir polipeptittir .
Demir seviyesi, kontrol merkezi demir seviyesine duyarlı sensörlere sahip olan hepatosit olan karmaşık mekanizmalar tarafından sürekli olarak düzenlenir: insan hemokromatoz proteini (HFE), transferrin 2 reseptörü (fr ) (geni TFR2), hemojuvelin 2 (içinde) (geni HJV veya HFE2 olan). Dolaşımdaki aşırı demire yanıt olarak, hepatosit, demiri aşağı regüle ederek hepsidin üretir.
Aşırı demir kaynaklı hepsidin, makrofajlarda ve bağırsak hücrelerinde bloke ederek ferroportine bağlanır ve hücreler içinde içselleştirir . Bu, demirin hücrelerin içinde tutulmasına ve plazmada dolaşan demirin azalmasına neden olur. Enterositlerde, bu şekilde sabitlenmiş olan demir, ferroportine bağlı kalır ve dışkı ile atılır , böylece sideremide bir artış önlenir . Tersine, dolaşımdaki demirdeki azalma, hepsidinde bir azalmaya ve hücresel demir salınımına yol açar. Hepsidin ve ferroportin bu nedenle demir metabolizmasında önemli bir rol oynar .
Bu mekanizma, hematopoezin ihtiyaçlarını karşılamak için sideremiyi düzenler .
Genel hepato-hücresel hepsidin üretimi, iltihaplanma, demir durumu, hematopoez ve oksijen basıncından (hipoksi / anemi) gelen sinyallerle düzenlenir. Bu sinyaller çelişkili olabilir (örn. Aşırı demir durumu ve hipoksi / anemi), bu durumlarda hematopoez ve hipoksi / anemi sinyalleri demir durumundakilerden daha baskındır.
Hepcidin, antifungal ve antibakteriyel işlevlere sahiptir, dolayısıyla adı . Bununla birlikte, bu antimikrobiyal aktivite, insanlarda normal olarak dolaşımda bulunandan daha yüksek konsantrasyonlar gerektirir.
Hepsidin ekspresyonu, STAT3 yoluyla bir enflamatuar sinyal interlökin 6 tarafından arttırılır ve bu, kısmen enflamasyon ve enfeksiyon ile ilişkili demirdeki azalmayı açıklar.
Hepsidinin özellikleri (kandaki demirde azalma ), dolaşımdaki demirin mevcudiyetini sınırlayarak mikroorganizmalar tarafından uygulanan seçim basıncına (rekabetçi demirin kullanımı) bir adaptasyonu temsil edebilir. Bir enfeksiyon sırasında, demir, mikrobiyal metabolizmadan uzaklaştırılması için mümkün olduğu kadar hücre içinde tutulacaktır.
Hemokromatoz çocuk hepcidin genindeki mutasyonlardan kaynaklanan vakaların çoğunda, jüvenil hemokromatoz proteini kodlayan gende mutasyonlar nedeniyle olabilir hemojuvelin , üretim hepcidin bir hormon düzenleyici.
Hepsidini kodlayan genin inaktivasyonu, aşırı demir yüklenmesine yol açar. Bunun tersine, aşırı ifade anemiye (hemoglobin seviyesinde ve kırmızı kan hücresi sayısında azalma) yol açar.
Birçok kronik inflamasyon durumunda (özellikle bazı otoimmün hastalıklar), yüksek düzeyde interlökin 6 (hepsidin üzerinde IL-6'nın pozitif geri besleme kontrolü) yoluyla bir immün kademesini içeren, büyük hepsidin üretimiyle hiposideremili anemi vardır.
Hipersideremili anemi durumunda, baskın sinyal anemidir, dolayısıyla hepsidin üretiminin engellenmesi ve artan sindirim demir emilimi ile birlikte. Bu, talasemi , eritoblastopeni veya Fanconi anemisi gibi belirli anemilerin aşırı demir yükünü açıklar .