K 6 -Methyladenosine

K 6 -Methyladenosine
Kimlik
IUPAC adı N- Metiladenozin
Eş anlamlı

m 6 A

N O CAS 60209-41-8
PubChem 102175
GÜLÜMSEME n2c1c (ncnc1NC) n (c2) [C@ H] 3O [C @ H] ([C @ H] (O) [C @ H] 3O) CO
PubChem , 3D görünüm
InChI InChI: 3D görünüm
InChI = 1 / C11H15N5O4 / c1-12-9-6-10 (14-3-13-9) 16 (4-15-6) 11-8 (19) 7 (18) 5 (2- 17) 20-11 / h3-5,7-8,11,17-19H, 2H2,1H3, (H, 12,13,14) / t5-, 7-, 8-, 11- / m1 / s1
InChIKey :
VQAYFKKCNSOZKM-IOSLPCCCBA
Std. InChI: 3D görünüm
InChI = 1S / C11H15N5O4 / c1-12-9-6-10 (14-3-13-9) 16 (4-15-6) 11-8 (19) 7 (18) 5 (2- 17) 20-11 / h3-5.7-! 8,11,17-19H, 2H2,1H3, (H, 12,13,14) / t5-, 7-, 8-, 11- / m1 / s1
Std. InChIKey:
VQAYFKKCNSOZKM-IOSLPCCCSA-N
Kimyasal özellikler
Kaba formül C 11 H 15 N 5 O 4   [İzomerler]
Molar kütle 281.2679 ± 0.0121  g / mol
C% 46.97, H% 5.38, N% 24.9, O% 22.75,
Aksi belirtilmedikçe SI ve STP birimleri .

K 6 -méthyladénosine (m, 6 A) olan nükleosit türevi adenosin bolca bulunan haberci RNA bazı virüsler ve çoğunda ökaryotlarda da dahil olmak üzere, memelilerde , böcekler , bitkiler ve maya . Ayrıca, transfer RNA'sında , ribozomal RNA'da ve küçük nükleer ribonükleoproteinde ve Xist gibi çeşitli kodlamayan büyük RNA'larda bulunur .

Adenosin metilasyonu kutle içeren enzimlerin büyük bir kompleks tarafından katalize edilir 6 bir metil transferaz, METTL3 bağlanmış alt-birimi olarak SAM . In vitro olarak , bu metiltransferaz kompleksi tercihen RNA oligonükleotidleri üzerindeki GGACU dizilerini metilleştirir. Bu aynı spesifik metilasyon tercih gözlenmiştir vivo olarak Rous sarkoma virüs Sığır prolaktin kodlayan RNA ve RNA içinde.

Farklı türler arasında dağılım

Mayalar

Gibi maya tomurcuklanma olarak Saccharomyces cerevisiae , METTL3 homologu , IME4 maya azot ve fermente karbon kaynakları gibi besin kalmadığında, diploid hücrelerde üretilmektedir. Ayrıca mRNA'nın metilasyonunda, doğru mayozun başlatılmasında ve bu mayaların sporlanmasında da gereklidir.

MRNA'sı IME1 ve IME2 , mayoz doğrucu proteinler kodlayan genlerin hedef gibi görünmektedir metilasyon gibi, transkript arasında IME4 .

Bitkiler

Bitkilerde, m çoğunluğu 6 A başlangıcından önceki 150 nükleotid içerdiği poli (A) kuyruğu .

In Arabidopsis thaliana , başka METTL3 analog MTA embriyo kırmızı hücre fazı durmasını neden mutasyona uğrayabilir çağırdı. M seviyesinde% 90'dan daha büyük bir azalma 6 belirgin değişen bir büyümesi desen ve çiçek homeotik anormalliklere olgun bitkiler derivasyonlarda A.

Memeliler

Lokalizasyonu m, 6 bir nükleik baz , insan ve fare RNA ile 7.000 'den fazla insan geninin transkriptleri, en az 18,000 sitelerinde tespit edilmiştir içinde konsensüs dizisi [G / A / U] [G> A] m 6 Önceden tanımlanan sıraya göre AC [U> A / C].

Bireysel m lokalizasyonu 6 bir sitelerinin birçok mRNA ile insanlar ve fareler arasında çok benzer. Büyük analizi transcriptome mRNA'lann çeşitli kaynaklanan ki m ortaya 6 yüksek bölgelerde bulunan korunması . Uzun eksonlarda m 6 A buluruz , tercihen 3'-UTR bölgesinde ve durdurma kodonu seviyesinde çok sayıda bulunurlar . Ayrıca m 6 [3'-UTR] bölgede bir varlığı ile ilişkilidir mikroRNA bağlanma bölgeleri , bu yaklaşık 2/3 mRNA'ların için de geçerlidir. M 6 A, hem gelişim sırasında hem de hücresel uyaranlara yanıt olarak dinamik düzenlemeye duyarlıdır. Sm analizi 6 fare beyin RNA içerisinde A ki m ortaya 6 A seviyesi, embriyonik gelişim sırasında düşüktür ve önemli ölçüde yetişkinlikte artar. Ek olarak, m 6 A metiltransferazın başlaması , METTL3 , gen ekspresyonunu önemli ölçüde etkiler ve RNA ekleme modellerini değiştirerek , p53 proteininin ( TP53 olarak da adlandırılır ) sinyal yolunun, inaktif olduğunda onkojenin ve apoptozun modülasyonuyla sonuçlanır . M metilasyonu önemi 6 fizyolojik süreçleri için yakın zamanda gösterilmiştir. M metilasyonu inhibisyonu 6 pRNAi, hücrenin ya da daha özel olarak metilasyonla farmakolojik inhibisyonu yoluyla A küçük müdahale RNA'lar , m inhibe 6 açar, bir uzaması A metilaz ( "METTL3") tipi saatin . Öte yandan, "METTL3" e aşırı maruz kalma bu dönemde bir azalmaya neden olur. Memeli sirkadiyen saat 24 saatlik bir süre boyunca salınır Dolayısıyla m son derece duyarlı olduğu bir sıkı bir şekilde düzenlenir transkripsiyon geri besleme döngüsü oluşan, 6 bir bağımlı RNA bağlama işlemleri , bu durum, m varlığına muhtemelen 6 bir siteye "biyolojik saat" olarak gen transkriptleri.

Klinik önemi

Obeziteden etkilenme riskini artıran bir gen olan FTO geni , tanımlanan ilk m 6 A demetilazı kodlar . Bu gendeki mutasyonlar m karıştığı, artan obezite riski ve diyabet iki tip ile ilişkilendirilmiştir 6 , insan hastalığı ile ilgili önemli fizyolojik mekanizmalar A. FTO RNA , küçük bir karışan RNA , siRNA tarafından yok edildiğinde , hücrede RNA'ların poli (A) kuyruğunda m 6 A seviyelerinin artmasına neden olurken , FTO geninin aşırı ekspresyonu , sayının azalmasına neden olur. İnsanda m 6 A hücreler. FTO, gen tarafından kodlanan bir enzim seviyesinde lokalize uçbirleştirmede m hipotezini desteklemektedir, 6 nükleer RNA'ların A önemli fizyolojik substrat enzim. FTO RNA demetilasyon hedeflemesinin sonuçları şu anda bilinmemektedir, ancak haberci öncesi RNA sürecini , diğer nükleer RNA'ları veya her ikisini de etkilemesi muhtemeldir . Bu tür m kodlama edilene FTO geninin fonksiyonlarının keşfi 6 m'lik bir anormal derecede düşük bir seviyeye FTO mutasyonları potansiyel hastalarda bu genin aktivitesindeki artış olduğu bir demetilaz varsayan 6 mRNA ile A. Hedeflenen. Kesin hedefler hakkındaki belirsizlikler, obezite ile ilgili hastalıkların erken anlaşılmasına katkıda bulunur.

Referanslar

  1. hesaplanan moleküler kütlesi "  Elements 2007 Atom ağırlıkları  " üzerine www.chem.qmul.ac.uk .
  2. Beemon K, Keith J, " Rous sarkoma virüs genomunda N6- metiladenozinin  lokalizasyonu  ", J. Mol. Biol. , cilt.  113, n o  1,Haziran 1977, s.  165–79 ( PMID  196091 , DOI  10.1016 / 0022-2836 (77) 90047-X )
  3. Aloni Y, Dhar R, Khoury G, “  Nükleer maymunların metilasyonu! virüs 40 RNA'lar  ”, J. Virol. , cilt.  32, n o  1,Ekim 1979, s.  52–60 ( PMID  232187 , PMCID  353526 )
  4. Desrosiers R, Friderici K, Rottman F, "  Novikoff hepatom hücrelerinden gelen haberci RNA'da metillenmiş nükleositlerin tanımlanması  ", Proc. Natl. Acad. Sci. USA , cilt.  71, n o  10,Ekim 1974, s.  3971–5 ( PMID  4372599 , PMCID  434308 , DOI  10.1073 / pnas.71.10.3971 )
  5. Adams JM, Cory S, "  Fare miyelom mRNA'sında modifiye edilmiş nükleositler ve tuhaf 5'-termini  ", Nature , cilt.  255, n o  5503,Mayıs 1975, s.  28–33 ( PMID  1128665 , DOI  10.1038 / 255028a0 )
  6. Wei CM, Gershowitz A, Moss B, “  5'-Terminal ve dahili m! HeLa hücre mRNA'sında etilleştirilmiş nükleotid dizileri  ”, Biochemistry , cilt.  15, n o  2Ocak 1976, s.  397–401 ( PMID  174715 , DOI  10.1021 / bi00647a024 )
  7. Perry RP, Kelley DE, Friderici K, Rottman F, "  L hücre haberci RNA'nın metillenmiş bileşenleri: 5 'ucunda olağandışı bir küme için kanıt  ", Cell , cilt.  4, n O  , 4,Nisan 1975, s.  387-94 ( PMID  1.168.101 , DOI  10.1016 / 0092-8674 (75) 90.159-2 )
  8. Levis R, Penman S, "  poli (A) + sitoplazmik haberci RNA'nın 5'-terminal yapıları ve poli (A) + ve poli (A) - dipteran Drosophila melanogaster hücrelerinin heterojen nükleer RNA'sı  ", J. Mol . Biol. , cilt.  120, n, o  , 4,Nisan 1978, s.  487–515 ( PMID  418182 , DOI  10.1016 / 0022-28! 36 (78) 90350-9 )
  9. Nichols JL, "  Mısırda poli (A) içeren RNA  ", Plant Science Letters , cilt.  15, n, o  , 4,1979, s.  357 ( DOI  10.1016 / 0304-4211 (79) 90141-X )
  10. Kennedy TD, Lane BG, “  Buğday embriyo ribonükleatları. XIII. Emilen buğday embriyolarından elde edilen yığın poli (AR) açısından zengin RNA'da metil ikameli nükleosit bileşenleri ve 5'-terminal dinükleotid dizileri  ”, Can. J. Biochem. , cilt.  57, n o  6,Haziran 1979, s.  927–31 ( PMID  476526 , DOI  10.1139 / o79-112 )
  11. Zhong S, Li H, Bodi Z, Button J, Vespa L, Herzog M, Fray RG, "  MTA bir Arabidopsis haberci RNA adenosin metilazdır ve cinsiyete özgü ekleme faktörünün bir homologu ile etkileşir  ", Plant Cell , cilt.  20, n o  5,Mayıs 2008, s.  1278–88 ( PMID  18505803 , PMCID  2438467 , DOI  10.1105 / tpc.108.058883 )
  12. Clancy MJ, Shambaugh ME, Timpte CS, Bokar JA, "  Saccharomyces cerevisiae'de sporülasyonun indüksiyonu, mRNA'da N6-metiladenozin oluşumuna yol açar: IME4 geninin aktivitesi için potansiyel bir mekanizma  ", Nucleic Acids Res. , cilt.  30, n o  20,Ekim 2002, s.  4509–18 ( PMID  12384598 , PMCID  137137 , DOI  10.1093 / nar / gkf573 )
  13. Bodi Z, Düğme JD, Grierson D, Fray RG, "  mRNA metilasyonu için maya hedefleri  ", Nucleic Acids Res. , cilt.  38, n o  16,Eylül 2010, s.  5327–35 ( PMID  20421205 , PMCID  2938207 , DOI  10.1093 / nar / gkq266 )
  14. Meyer KD, Saletore Y, Zumbo P, Elemento O, Mason CE, Jaffrey SR, "  mRNA Metilasyonunun Kapsamlı Analizi, 3 'UTR ve Yakın Durdurma Kodonlarında Zenginleşmeyi Ortaya Çıkarıyor  ", Hücre , cilt.  149, n o  7,Mayıs 2012, s.  1635–46 ( PMID  22608085 , PMCID  3383396 , DOI  10.1016 / j.cell.2012.05.003 )
  15. Dominissini D, Moshitch-Moshkovitz S, Schwartz S, Salmon-Divon M, Ungar L, Osenberg S, Cesarkas K, Jacob-Hirsch J, Amariglio N, Kupiec M, Sorek R, Rechavi G, "  M6A-seq tarafından ortaya konan insan ve fare m6A RNA metilomlarının topolojisi  ”, Nature , cilt.  485, n o  7397,Mayıs 2012, s.  201–6 ( PMID  22575960 , DOI  10.1038 / nature11112 )
  16. Bokar JA, Shambaugh ME, Polayes D, Matera AG, Rottman FM, "  İnsan mRNA'sının (N6-adenosin) -metiltransferazının AdoMet bağlayıcı alt biriminin saflaştırılması ve cDNA klonlaması  ", RNA , cilt.  3, n o  11,Kasım 1997, s.  1233–47 ( PMID  9409616 , PMCID  1369564 )
  17. Harper JE, Miceli SM, Roberts RJ, Manley JL, "  İn vitro insan mRNA N6-adenosin metilazın sekans özgüllüğü  ", Nucleic Acids Res. , cilt.  18, n o  19,Ekim 1990, s.  5735–41 ( PMID  2216767 , PMCID  332308 , DOI  10.1093 / nar / 18.19.5735 )
  18. Kane SE, Beemon K, "  Rous sarkoma virüsü RNA'sında m6A'nın hassas lokalizasyonu, metilasyon alanlarının kümelenmesini ortaya çıkarır: RNA işleme için çıkarımlar  ", Mol. Hücre. Biol. , cilt.  5, n o  9,Eylül 1985, s.  2298–306 ( PMID  3016525 , PMCID  366956 )
  19. Horowitz S, Horowitz A, Nilsen TW, Munns TW, Rottman FM, "  Sığır prolaktin mRNA'da N6-metiladenozin kalıntılarının haritalanması  ", Proc. Natl. Acad. Sci. USA , cilt.  81, n o  18,Eylül 1984, s.  5667–71 ( PMID  6592581 , PMCID  391771 , DOI  10.1073 / pnas.81.18.5667 )
  20. Bodi Z, Zhong S, Mehra S, Song J, Graham N, Li H, May S, Fray RG, "  Arabidopsis mRNA'da Adenozin Metilasyonu Gelişimsel Kusurlara Neden Olan 3 'Son ve Azaltılmış Seviyelerle İlişkili  ", Ön Plant Sci , cilt.  3,2012, s.  48 ( PMID  22639649 , PMCID  3355605 , DOI  10.3389 / fpls.2012.00048 )
  21. Fustin JM, Doi M, Yamaguchi Y, Hayashi H, Nishimur! a S, Yoshida M, Isagawa T, Morioka MS, Kakeya H, Manabe I, Okamura H, " RNA-Metilasyona Bağlı RNA İşlemesi Sirkadiyen Saatin Hızını Kontrol Ediyor   ", Hücre , cilt.  155, n, o  , 4,Kasım 2013, s.  793–806 ( PMID  24209618 , DOI  10.1016 / j.cell.2013.10.026 )
  22. Hastings MH, “  m (6) A mRNA metilasyonu: yeni bir sirkadiyen hız belirleyici  ”, Cell , cilt.  155, n, o  , 4,Kasım 2013, s.  740-1 ( PMID  24209613 , DOI  10.1016 / j.cell.2013.10.028 )
  23. Jia G, Fu Y, Zhao X, Dai Q, Zheng G, Yang Y!, Yi C, Lindahl T, Pan T, Yang YG, He C, "  Nükleer RNA'daki N6-metiladenozin, obezite ile ilişkili FTO  ”, Nat. Chem. Biol. , cilt.  7, n o  12,Aralık 2011, s.  885–7 ( PMID  22002720 , PMCID  3218240 , DOI  10.1038 / nchembio.687 )