FOXP2 | ||
PDB 2A07'ye göre DNA ile kompleks oluşturulmuş bir FOXP2 proteininin başının bantlı modeli | ||
Ana Özellikler | ||
---|---|---|
Onaylanmış ad | Forkhead transkripsiyon faktörü 2 | |
Sembol | FOXP2 | |
Eş anlamlı | Dil proteini | |
Dağıtım | Omurgalılar | |
' Homo sapiens' | ||
Kromozom ve lokus | 7q31 | |
Forkhead-Box proteini P2 ( FOXP2 yi analiz eden ) a, transkripsiyon faktörü grubuna ait Forkhead-Box proteinleri . İlk olarak 1998 yılında, çoğu ciddi konuşma güçlüğü çeken Londralı bir ailenin Broca afazisine yaklaştığı bir araştırmada keşfedildi . O zamandan beri FOXP2'nin dilbilgisi becerileri de dahil olmak üzere dilin aktarılmasında büyük bir rol oynadığı kabul edildi .
Kitle iletişim araçlarında, FOXP2 geni için "konuşma geni" adı popüler hale gelmiştir. Ancak diğer birçok omurgalıda da bu gen var ve FOXP2, onlarda sözlü iletişimde rol oynuyor gibi görünüyor. Bu genin, örneğin farelerde ( knock-out farelerde ) veya insanlarda mutasyon yoluyla inaktivasyonu, pleiotropik etkilere , yani birkaç fenotipik karakterin modifiye edilmesine neden olur.
FOXP2 proteinini kodlayan FOXP2 genidir ( genetik koda bakınız ).
FOXP2 geninin şu anda kromozom 7'de en az 280 kb (280.000 baz çifti) kapladığı tahmin edilmektedir . 2007 yılına ait diğer yayınlar, 603 kb'lik bir dizi çift göstermektedir . Bundan bağımsız olarak, baz çiftlerinin çok büyük bir kısmı intronları , yani protein sentezi için fonksiyonel olmayan kısımları oluşturur. Proteini kodlayan 17 ekson yerleştirildi.
Toplamda 280.000'den 2.145 (= 715 × 3) baz çifti oranı,% 0.6'da çok düşüktür, ancak olağanüstü değildir. Genel olarak, bu oran genden gene çok değişir. Örneğin, intronsuz genler varken diğerleri% 95 intronu aşar.
FOXP2 geni tarafından kodlanan FOXP2 proteini, 715 amino asitten oluşur . 4 ana alandan oluşur:
Forkhead alanı DNA'ya bağlanır. Çinko parmak alanları ve bZIP, protein etkileşimleri için önemlidir ve ayrıca DNA bağlanmasına katılır.
FOXP2 proteininin bir transkripsiyon faktörü olarak 1.000'e kadar diğer geni kontrol ettiği tahmin ediliyor, ancak sadece küçük bir kısmı biliniyor. Ancak, FOXP2'deki bir malformasyonun sonuçları hakkında kesin bilgiye sahibiz.
FOXP2 proteini embriyoda zaten bulunmaktadır . Her şeyden önce daha sonra serebellum , talamus ve bazal ganglionlara dönüşen bölgelerde ifade edilir . Beyincik ve bazal gangliya , dil gibi (öğrenmesi uzun süren bir beceri) karmaşık motor becerilerin öğrenilmesinde büyük rol oynar .
FOXP2 proteini, dil ve konuşma yeteneklerinin gelişiminde merkezi bir rol oynar. Bu nedenle gendeki mutasyonlar ve bunun sonucunda protein özelliklerinin kaybı, insanlarda, özellikle eklemlenme ve konuşmayı anlama açısından, belirli dil ve konuşma bozukluklarına yol açar . Bu nedenle, otizm kadar bilinen bir dizi dil ve konuşma bozukluğu FOXP2 geninin kromozom 7 üzerindeki alanıyla ilgilidir.
Dil bozuklukları, şizofreninin başlıca semptomlarından biridir . Bu nedenle, FOXP2 geninin keşfedilmesinden hemen sonra, bu genin şizofreninin başlangıcında predispozan bir rol oynadığından şüpheleniliyordu. Karşılaştırmalı bir çalışmada 186 şizofreni hastası (DSM-IV'e göre sesler duyarlar) ve 160 sağlıklı test deneği incelenmiştir. Bu incelemeler, özellikle FOXP2 geninin genetik polimorfizmine odaklandı. İki grup arasında hem genotip (eşitlik olasılığı P = 0,007) hem de alellerin frekansı (P = 0,0027) açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar oluşturmak mümkün oldu . Kontrol grubunda sadece bir polimorfizm vakası bulundu (rs2396753). Sonuç, FOXP2 geninin şizofreni oluşumu üzerinde bir etkiye sahip olabileceği sonucuna varılmasına izin verir.
1990'da Çocuk Sağlığı Enstitüsü'ndeki İngiliz genetikçiler, bir ailenin üç neslini etkileyen kalıtsal bir dil kusurunu inceledi . 30 aile üyesinin yaklaşık yarısının dilbilgisi , sözdizimi ve kelime dağarcığı ile ilgili ciddi sorunları vardı . Bilimsel literatürde bu gruba KE ailesi (KE ailesi) denir . Güney Londra'da yaşıyor ve Pakistan kökenli . Genetikçi Anthony Monako Oxford Üniversitesi dil bozukluklarının bir segment etkilenen aile üyelerinde, onun çalışma grubu ile 1998 yılında keşfedilen kromozomun 7 o dilin. Aile dil problemi ile ilişkili. FOXP2 geninin "konuşma geni" lakaplı olduğu, KE ailesi ve KE ailesiyle akraba olmayan ancak aynı semptomları gösteren genç bir kişi ( CS hastası ) üzerinde yapılan genetik araştırmalar sonucunda , ilk kez tespit edildi.
FOXP2 gen mutasyonu, görünüşe göre ailenin büyükannesinde ortaya çıktı. Dil zorlukları öylesine büyüktür ki, kocası bile cümlelerini zorlukla deşifre edebilir. Üç kız ve iki oğlundan biri de konuşmakta güçlük çekiyor. 24 torunun 10'u aynı semptomları gösteriyor. Güney Londra ailesinin geri kalanı anlamakta sorun yaşamıyor. KE ailesinin etkilenen üyeleri tarafından görülen açık bozukluklar, gelişimsel sözel dispraksi ( Gelişimsel Sözel Dispraksi veya kısaltılmış DVD ) olarak adlandırılır - bu da sözcüklerin aktığı anlamına gelebilir: konuşmayı ifade edememe - ve ICD-10'un F83 kodu (Karma Özel Gelişimsel Bozukluklar).
Gelişimsel sözel dispraksili insanların genel fenotipi, basit kelime tekrarlama testi ile kanıtlanır. Bu, kelimeleri (örneğin Pardon ) ve kelimeleri (örneğin Gartin ) duyduktan sonra tekrar etme meselesidir . Mutasyona sahip kişiler, olmayanlara göre önemli ölçüde daha fazla eklem problemine sahiptir. Zorluk, telaffuz edilecek kelimelerin karmaşıklığı ile giderek artar.
Etkilenen insanlar ayrıca yüz kaslarını gönüllü olarak çalıştırmakta zorluk çekerler ; orofasiyal dispraksi adı verilen semptom . Bu zorluklar, motor becerilerin genel bir yetersizliğine atfedilemez çünkü hastaların ekstremitelerinin motor performansı normal insanlarınkinden farklı değildir. Hastaların işitme kapasitesi normal olarak gelişmiştir. Bu nedenle DVD'nin fenotipi, Broca afazili hastalarda gözlenenle benzerdir . Bununla birlikte, iki hastalık arasında davranış açısından önemli farklılıklar vardır. Örneğin, afazikler, tekrar testinde, kelimeler için kelimeler olmayanlardan çok daha iyidir. Mutasyondan etkilenen KE ailesinin üyeleri, her iki kategori için de eşit derecede kötüydü. Bunun olası bir açıklaması, afazilerin, hastalıklarının başlangıcından önce, seslerin yapısı ile kelimelerin karşılık gelen anlamı arasındaki ilişkiyi öğrenmesidir. Aksine, KE ailesinin etkilenen üyeleri, kelime eklemlenme yapılarını öğrenme fırsatına asla sahip olamazlardı. Bu nedenle kelimelerin anlamlarına göre kelime tekrar testini çözmeye çalışırken kaçınılmaz olarak başarısız olurlar.
Sözel ve orofasiyal dispraksilere ek olarak, mutasyondan etkilenen KE ailesinin üyeleri, algılama becerileri (dili anlama) ve dilbilgisi açısından doğru cümleler üretmeleri nedeniyle etkilenmemiş ebeveynlerinden ayrılırlar. Bu eksiklik, nesneler ve karşılık gelen açıklamalar arasında basit ilişkiler kurarak kelimelerin doğru şekilde reddedilememesini veya cümleler oluşturmamasını içerir. Ek olarak, sözel olmayan zeka testlerinde, etkilenen denekler ulaşılamayanlara ( ortalama IQ : 104, aralık: 84 - 119) göre önemli ölçüde daha zayıf zeka ( ortalama IQ : 86, aralık: 71 - 111) gösterir . Bununla birlikte, iki grup arasında büyük bir örtüşme vardır.
Mutasyona bağlı rahatsızlıklar, otozomal dominant bir gen aracılığıyla kalıtılır . FOXP2 geni, insanlarda 7q31 bandında kromozom 7'nin uzun kolunda (q) bulunur. Başlangıçta, yalnızca ilgili kromozomu tanımlayabildiğimizde, ona "SPCH1" ( konuşmadan ) adını verdik . 2006 yılında, FOXP2 geni, sözel dispraksili 49 denekten oluşan bir gruptan incelendi. Deneklerden birinde, anneden miras kalan saçma bir mutasyon ve iki denekte olası bir yanlış anlam mutasyonu bulundu. Bu sonuçlar, FOXP2 genindeki mutasyonların, konuşma ve dil bozukluklarının nispeten nadir bir nedeni olduğu sonucuna götürür.
Bu kalıtsal hastalıktan etkilenen KE ailesinin üyeleri , genin ekson 14'ünde bir nokta mutasyon eksikliğine sahiptir . Guanin nükleotid bir değiştirilir adenin . Bu , FOXP2 proteini üzerindeki 553 konumunda amino asit arginin (Arg veya R) yerine bir histidin (His veya H) olduğu anlamına gelir. Bu nedenle mutasyon, R553H adını taşır. Bu protein, amino asit değişiminin bir sonucu olarak artık işlevlerini yerine getiremez.
KE ailesinin üyelerinin beyinlerini görüntüleyerek , bazal gangliyonun parçası olan kaudat çekirdekte anormallikler bulundu . Nörolojik temellerin ilk incelemeleri fMRI ile yapılabilir . KE ailesinin etkilenen üyeleri iki taraflı yapısal açıklar gösterdi . Bunlar öncelikle bir anormal derecede düşük kalınlıkta oluşan gri madde bölgesinde kuyruk çekirdeği arasında bazal gangliyonlar , ön kısmında , beyincik ve Broca . Bununla birlikte, putamenlerde ve Wernicke bölgesinde bu hastalarda anormal derecede yüksek gri madde yoğunluğu bulundu . İlginç bir şekilde, kaudat çekirdeğin hacmi , dil testinde gösterilen performansla çok iyi ilişkilidir . Bu, kaudat çekirdeğin gelişimsel sözel dispraksi (DVD) patolojisi üzerindeki etkisinin bir göstergesidir.
Bazal ganglionlar, hareketlerin planlanmasında ve sıralanmasında belirleyici bir rol oynar. Striatum (kaudat çekirdek ve putamen) bölgelerindeki yapısal anormallikler, bu nedenle genellikle orofasiyal motor becerilerin (özellikle ağız) kontrolünde bir bozulma anlamına gelir. Ancak, diğer motor fonksiyonlar etkilenmeden neden özellikle de bozulan ağzın motor becerileri olduğunu anlamıyoruz.
2005 yılında, KE ailesine ait olmayan, ancak aynı zamanda sözel dispraksiden muzdarip olan çocuklarda, ayrıca FOXP2 geninde saçma bir mutasyon olduğu keşfedildi. Bu tür bir mutasyon, yorumlanamaz bir mutasyondur, bu sayede bir durdurma kodonu oluşur, yani bu yerde protein sentezinin durmasına neden olan bir nükleotid üçlüsü oluşur. Dil ve sözel açıklar da bu durumda saçma mutasyona bağlıdır.
Literatürde CS hastası olarak bilinen bir hasta, kromozom 5'in bir kopyası ile kromozom 7'nin biri : t (5; 7) (q22; q31.2) arasında dengelenmiş bir translokasyona sahiptir . Kromozom 7 üzerindeki kırılma noktası , FOXP2 geninde, 3b ve 4 eksonları arasındadır ve bu nedenle FOXP2 proteininin bilinen tüm izoformlarıyla ilgilidir . Bu hasta ayrıca KE ailesinin etkilenen üyelerine benzer semptomlardan muzdariptir.
2006'da Kanadalı bir kızın q31 ve q32 bantlarında kromozom 7'nin parçalarını kaybettiği ( sildiği ) bulundu . Ayrıca kayıp bölgede FOXP2 geni var. Çocuğun orofasiyal dispraksi, gözle görülür bir deformite ve genel gelişiminde gecikme şeklinde ciddi iletişim güçlükleri vardır . Kendiliğinden öksüremez, hapşıramaz veya gülemez.
Farelerde, FOXP2'nin ( Knock-out ) 12 ve 13 eksonlarını devre dışı bırakmak mümkün olmuştur . Genin her iki kopyası da bozulduğunda, bu, ciddi motor becerilerde kayıplara, erken ölüme ve ultrasonik olarak eşleşememeye yol açar. Bu son iletişim normalde gençler annelerinden uzaktayken tetiklenir. Ancak iki FOXP2 geninden yalnızca biri kesintiye uğrarsa, bu sadece gelişimde küçük bir gecikmeye ve ultrason iletişiminde büyük bir değişikliğe yol açar. Bu hayvanlarda beyincik anormal değişikliklerinin gelişimi, özellikle de gözlenmiştir Purkinje hücreleri arasında serebellar korteks .
Genin insan varyantını farelerin genomuna yerleştirerek, implante edilmeyen farelere kıyasla öğrenme yeteneklerinde önemli bir gelişme gösterdiler. Ve değiştirilmiş farelerin bazal ganglionlarında değişiklikler görebiliyorduk .
Dil öğrenimi insan türüyle sınırlı değildir. Balinalar , yarasalar ve üç takımdan kuşlar gibi bazı hayvan türleri taklit yoluyla akustik iletişimlerini ("hayvan dili") öğrenebilirler. Ötücü onlar geniş öğrenmek gerektiğini bir şarkı ile iletişim kurarlar. Melodilerini, türlerinin daha yaşlı temsilcilerini taklit ederek miras alırlar. Küçük, kendi türlerinden izole edilmiş, bu nedenle sessiz kalır. Ötücü kuşlar, bu nedenle , dil öğrenimi ve genetik yatkınlıklarının incelenmesi için uygun hayvan modelleridir . Diğer birçok hayvan türünde, yayılan sesler doğuştan gelir. Maymunlarda bile , ses repertuarlarının doğuştan geldiği varsayılır.
Zebra ispinozlarının şarkısı (Taeniopygia guttata), yapılandırılmış süitler veren farklı hecelerden oluşur. İnsanlarda dil edinimi için beynin önemli kısmı bazal gangliyonda bulunur. Kuşlarda bu bölgeye Alan X denir . Terimi alan X FOXP2 yi analiz eden gen zebra ispinozlarındaki şarkı öğrenme aşamasında yükselir. Gelen kanarya , diğer taraftan, FOXP2 yi analiz eden mevsimsel ifade edilir. Şarkının değiştirildiği aşamalarda özellikle yüksek sesle ifade edilir. Tahta güvercini gibi ötüşünü öğrenemeyen kuş türlerinde FOXP2 ifadesindeki bu tür değişiklikler gösterilememiştir.
Kullanılması karışan RNA , araştırmacılar Moleküler Genetik için Max-Planck Enstitüsü , Berlin-Dahlem zebra ispinozlar X alanında FOXP2 yi analiz eden geni inaktive. Bu süreç, mRNA moleküllerine bağlandıkları ve FOXP2 proteininin üretimini önledikleri hücreye kısa tamamlayıcı RNA dizilerinin eklenmesini içerir. FOXP2'nin etkisiz hale getirildiği Zebra ispinozları, eski meslektaşlarının hecelerini daha az doğru bir şekilde taklit ettiler ve şarkı söylerken tüm heceleri unuttular.
FOXP2'nin kesin etki mekanizması henüz bilinmemektedir. Prensip olarak genin kusuru, örneğin sirenks veya öğrenilecek şarkıların kaydı gibi motor fonksiyonlarını bozabilir .
Memelilerdeki FOXP2 proteini, yüksek oranda korunmuş proteinler grubuna aittir: çeşitli türlerde çok az farklılık gösterir. Çeşitli aileleri arasında yarasalar Ancak istisna. FOXP2 dizilerinde önemli farklılıklar bulundu. Aksi takdirde, ötücü kuşlarda , balıklarda ve sürüngenlerde neredeyse aynı FOXP2 proteinleri bulunur . Poli glutamini kodlayan gen segmentleri genellikle yüksek mutasyon oranlarıyla bilinir. Bu aynı zamanda FOXP2 için de geçerlidir. İncelenen tüm taksonlar farklı uzunluklarda poliglutamin gösterir. Poliglutamin bölgesi, FOXP2 proteininin işlevi için çok ikincil bir rol oynar. Bu bölge, ihmal edilirse, FOXP2 yi analiz eden protein farklıdır fare gelen ortologunun sadece üç amino asit ile.
İnsanlara ve farelere yol açan evrimsel soylar, yaklaşık 40 milyon yıl önce ayrıldı. Şempanze ve insanların son ortak atası orada 4.6 ila 6.2 milyon yıl yaşadı . İnsan ve fare arasındaki üç amino asit farkı arasında, biri farenin ataları arasında ortaya çıktı, bir yanda farelerin soyu ile primatların soyu arasındaki ayrım, diğer yanda insan ve şempanze arasındaki ayrılık arasında hiçbir şey yoktu. ve o zamandan beri iki (şekle bakın). Orangutan proteini FOXP2, farelerinkinden iki ve insanlarınkinden üç amino asit kadar farklıdır. Zebra ispinoz proteini FOXP2 ile insanlarınki arasında yalnızca yedi amino asit farkı vardır.
İnsanın konuşma yeteneği , insanın en yakın akrabaları olan diğer primatların sahip olmadığı anatomik ve ince motor becerilere dayanır . Bazı araştırmacı grupları, şempanzeler ve insanlar arasındaki iki amino asit farkının insanlarda dil gelişimine yol açtığını düşünüyor. Ancak bu tez tartışmalıdır, çünkü diğer araştırmacılar öğrenilmiş seslendirmeye sahip türleri FOXP2'de bu tür mutasyonlara sahip olanlarla eşleştiremediler.
En yakın insan akrabaları ile iki farklılık ekson 7'de bulunur . En pozisyon 303 , bir treonin ile değiştirilir asparajin ve en pozisyon 325 , bir asparagin için değiştirilir serin . Proteinin yapısındaki olası değişiklikler simülasyon hesaplamaları ile değerlendirildi . 325 pozisyonundaki mutasyon , insan FOXP2 proteininde , proteinin ikincil yapısında hafif bir modifikasyonla, protein kinaz C tarafından fosforilasyon için potansiyel olarak reaktif bir bölge yaratır . Bir çatal başlı yapı ile transkripsiyon faktörlerinin fosforilasyonunun , gen ekspresyonunun düzenlenmesinde önemli bir mekanizma olabileceği çeşitli çalışmalardan bilinmektedir . İnsanlarda kodlanan iki amino asidin polimorfik olup olmadığını öğrenmek için bu ekson, çeşitli kıtalardan 44 kişide dizildi. Hiçbir amino asit polimorfizmi vakası bulunamadı.
Çoğu memelide, sistematik DNA dizileme, FOXP2 geninde yalnızca çok düşük düzeyde mutasyon bulmuş ve az sayıda amino asit içeren, birkaç türde yarasalarda önemli farklılıklar bildirilmiştir. Yarasalar, sesleri öğrenme yeteneğine sahip az sayıdaki omurgalıya aittir.
Sipariş Chiroptera Megachiroptera ve Microchiroptera: İki suborders ayrılmıştır. Microchiroptera, böcekçiller, kendilerini yönlendirmek ve avlarını yakalamak için ekolokasyonu kullanırlar. Duyusal motor kapasiteleri özellikle geliştirilmiştir. Ultrason ekolarının alınması işitme hassasiyeti ve türe bağlı olarak orofasiyal (ağız) veya nazofasiyal (burun) adaptasyonu gerektirir. Macrochiroptera, meyve yiyen, ekolokasyon yeteneğine sahip değildir.
DNA sıralaması , FOXP2 genindeki en büyük değişkenliğin bulunduğu alanlar olarak ekson 7 ve 17'yi tanımlar . Özellikle, makrokiroptera ve mikrokiroptera arasında dikkate değer yapısal farklılıklar vardır. Veriler, mikrokiroptera'daki FOXP2 genindeki değişikliklerin ekolokasyon gelişiminde belirleyici bir rol oynadığı sonucunu desteklemektedir.
İlk hesaplandı paleogenetics şu anda insanlar arasında salınan FOXP2 yi analiz eden genin varyantı olan 100.000 kadar 200.000 yıl eski en fazla. Bu aralık, özellikle intronlardaki mutasyonlara dayalı bir matematiksel modelle hesaplandı . İntronlar, protein sentezi üzerinde etkisi olmayan genlerin parçalarıdır. Proteinin yapısını etkilemedikleri için, eksonlardan çok daha yüksek bir mutasyon oranı gözlemliyoruz. Bu mutasyon hızından, bir genin geçmişini yeniden inşa edebiliriz. Bu aralık, paleoantropologlar tarafından verilen insan türünün "doğumu" ile uygun şekilde örtüşecektir. Bakış bir evrimsel açıdan, bu sonradan arasındaki evrimsel ayrılması için verilen tarihten daha belirgin olduğu Homo sapiens ve Homo neanderthalensis , 300.000 için 400.000 yıl önce . Bu tarihlerden Neandertal'in insan diline sahip olmadığı sonucuna varabiliriz.
Bazı antropologlar , FOXP2 geninin hızlı yayılmasının, dil öğrenimi için çok gerekli olduğu görüşünün, dilin insanın Dünya'yı fethinin arkasındaki itici güç olduğu tezini güçlendirdiğini savunuyorlar.
FOXP2 geninin şu anki varyantının insanlarda yaşı ve Neandertal'in dil sahibi olamayacağı hakkındaki tez, Ekim 2007. Neandertallerin kemiklerinden çıkarılan FOXP2 geni sıralandı. Ve Neandertal dizisi ile modern insanlarınki arasında hiçbir fark bulunamadı.
Tarih öncesi buluntuların DNA'sını sıralamak çok karmaşık bir süreçtir. Örnekler artık yalnızca çok düşük bir endojen DNA içeriği içerir . Ek olarak, örneklerin ve reaktiflerin modern insan DNA'sı ile kontaminasyonu zor bir sorundur, özellikle Neandertal DNA'sı modern DNA'dan en fazla farklılık gösterebildiği için. İlk olarak , yaklaşık 43.000 yıllık Asturias'taki El Sidrón mağarasında bulunan iki farklı Neandertal kemiğinden mitokondriyal DNA analiz edildi . Bu analiz sayesinde, bilinen bazı ikamelerle modern insan mı yoksa Neandertal mi oldukları tespit edilebilir. Gerçekte Neandertal oldukları tespit edildiğinde, insan ve şempanze arasındaki ayrılıktan bu yana mutasyon gösterdiği bilinen iki bölgeyi FOXP2 geninin 7. eksonu üzerinde inceledik . Ve Neandertal dizisi ile modern insanlarınki arasında hiçbir fark bulunamadı. Bu nedenle Neandertallerde konuşmayı mümkün kılan FOXP2 mutasyonları da vardı. Bu mutasyon hem de tanıtıldı olasılığı Homo sapiens ve Homo neanderthalensis bu iki grup arasında geçiş yoluyla mitokondriyal DNA üzerinde çalışmaların sonuçları ile ortadan kalkar.