Patojen, konakçı adı verilen başka bir organizmayı enfekte edebilen bir organizmadır. Bir patojenin virülansına, vücudun içinde çoğalma ve orada bir hastalık durumuna neden olma yeteneği denir . Aşılama, bir bireyin bağışıklık sistemini uyarmayı mümkün kılan patojenlere karşı bir koruma aracıdır. Uzun vadede, aşı bir popülasyonda etkili gibi görünmektedir, ancak patojenin virülansının gelişimi üzerinde bir etkisi olabilir.
Bir aşının enjeksiyonu, "birincil" denilen bağışıklık tepkisini tetikleyecektir, çünkü patojenik hücrenin yüzeyindeki antijen , bağışıklık sisteminin hücrelerinin reseptörleri olan lenfositler tarafından tanınacaktır . Bu tanıma sayesinde, vücut tarafından hafıza lenfositleri üretilecek ve bu da gerçek bir enfeksiyon durumunda, daha büyük genlikte çok daha hızlı bir ikincil immün reaksiyona izin verecek.
Aşı önleyici olabilir, yani kişi zaten enfekte olduğunda, bir kişi enfekte veya tedavi edici olmadan aşılanabilir.
Tarihsel bir perspektiften bakıldığında, bunun V inci yüzyıl M.Ö.. J. - C. Atina'da bir veba salgını sırasında ilk kez bir dokunulmazlık olgusunu anlatıyor. Ondan kaçanlar, kendilerini sonraki salgın hastalıklardan koruyan bağışıklık kazanırlar. Gelen XV inci yüzyıl AD. AD , çiçek hastalığına karşı korunmak için Çin'de çiçek hastalığı tekniği kullanılmaktadır. Enfekte bir kişinin püstülünün irinine bir tüy batırmaktan ve onu aşılamak için sağlıklı bir kişinin yarasına yerleştirmekten ibaretti. In XIX inci yüzyılda Louis Pasteur karşı terapötik aşı yarattı kuduz .
Birlikte evrim , iki tür arasında karşılıklı bir evrimdir (Şekil 1). Bir konakçı ve bir patojen arasında, birlikte evrimin antagonistik olduğu söylenir. İki kahramanın her biri, diğerinin dayattığı kısıtlamalara (seçim baskısı) dayanmak için uyum sağlar, bu, kırmızı kraliçenin (veya silahlanma yarışı ) teorisidir .
Hayatta kalmak için patojen, yaşam öyküsü özelliklerinin değiştirilmesiyle evrimleşecek, karakterler ya hayatta kalmasına ya da yeniden üretilmesine, yani uygunluğuna etki edecek . Bir özellik, uygunluğunu artırdığında bir organizma için faydalı olabilir veya tersine, onu azaltırsa maliyetli olabilir. Bu nedenle, maliyet / fayda oranına bağlı olan iki özellik arasında değiş tokuş adı verilen evrimsel bir uzlaşma vardır.
Konakçının bağışıklık sistemi, virülans ve büyüme dahil olmak üzere patojenin belirli yaşam öyküsü özellikleri üzerinde seçim baskısı oluşturacaktır. Bir patojenin büyümesi, üremesine ve dolayısıyla ürettiği yavru sayısına karşılık gelir.
Patojenik suşlar, daha fazla bulaşma biçimi üretir ve konakçı bağışıklığına ne kadar uzun süre öldürücü olurlarsa direnirler. Başka bir deyişle, patojen ne kadar virülansa, bağışıklık sisteminin onu ortadan kaldırması o kadar zorlaşır ve popülasyonda o kadar fazla bulaşır. Bununla birlikte, çok fazla virülans, konağın ölümüne ve bulaşmanın tamamen durmasına neden olabilir. Bu nedenle virülans ve patojenin bulaşması arasında bir denge vardır. Doğal seçilim, en iyi evrimsel uzlaşmaya sahip suşları, yani faydaları maksimize eden ve maliyetleri en aza indirenleri destekleyecektir. Patojen, mümkün olduğu kadar çok kişiyi enfekte etmek için yeterli yoğunluk kazanır. Bununla birlikte, konakçının hayatta kalması için patojenlerde çok yüksek bir yoğunluğa karşılık gelen "ölümcül yoğunluk" olarak adlandırılan bir yoğunluk eşiği vardır.
Bir patojen düşük bir büyüme oranına sahip olabilir ve konağın bağışıklık sistemi tarafından hızla ortadan kaldırılır. Sözde "ara" büyümeye sahip bir patojen, konakçı için ölümcül yoğunluk eşiğine ulaşmadan, optimal bir şekilde iletilmek için yeterli bir popülasyon yoğunluğuna ulaşmak için yeterince hızlı bir büyümeye sahip olacaktır. Bu strateji evrimsel olarak kararlıdır. Bununla birlikte, yüksek büyüme oranına sahip bir patojen, konakçı için ölümcül yoğunluğa çok hızlı bir şekilde ulaşabilir, bu nedenle, konakçı hızla ölür ve patojenin bulaşmasını büyük ölçüde azaltır.
Miksomatoz virüsü örneği
1950'de Avustralya ve Büyük Britanya'da bir tavşan popülasyonunda yayılan Miksomatoz virüsü son derece öldürücüydü. Sonra önümüzdeki on yıl içinde, virülans seviyesi orta bir seviyeye evrildi. Araştırmacılar, en iyi uygunluğa sahip virüsün, orta düzeyde virülansa sahip olan olduğunu buldular.
Optimum virülans, patojen ile konakçı arasındaki etkileşim, konağın ömrü veya bağışıklık sisteminin etkinliği gibi çeşitli faktörlere bağlıdır. Çoklu enfeksiyon durumunda, patojenler ana bilgisayardan alabilecekleri kaynaklar için özel olarak rekabet ederler. Bu durumda, virülans artma eğiliminde olacak ve en öldürücü olan seçilecektir.
Evrim ölçeği
Patojendeki evrimsel değişiklikler en az iki ölçekte meydana gelir: konakçı ölçeğinde ve popülasyon ölçeğinde. Örneğin HIV söz konusu olduğunda , evrim ev sahibi düzeyinde gerçekleşir. Patojen, bu antijenlerin bazılarının lenfositler tarafından tanınmaması için modifikasyonu gibi direnç mekanizmaları geliştirerek bağışıklık sisteminden hızla kaçar. Nüfus düzeyinde, grip salgınları örneğini verebiliriz.
İçsel virülans, patojenin saf bir konağa bulaşması durumunda gözlenen virülanstır, bir bakıma belirli bir patojen için temel virülanstır. Elde edilen virülans, belirli bir bağışıklığa sahip bir konakçıda gözlemlenmektir.
Bağışıklık konakçı, bazı içsel "a" virülansına sahip bir patojene karşı kendisini daha iyi savunabilir ve bu nedenle daha uzun süre hayatta kalır. Patojen daha sonra maliyetini en aza indirirken daha da öldürücü hale gelebilir. Patojenin içsel virülansı bu nedenle artacaktır.
Örneğin, ya optimal bir "W" uygunluğuna karşılık gelen içsel bir "a" virülansına sahip yerleşik bir patojen. Aşılanmış bir konakçı enfekte olduğunda, patojenin virülansına karşı daha dirençli olacaktır. Bu nedenle patojen, konağın bağışıklık reaksiyonunu atlatmaya çalışmak için uygunluğu etkilenmeden virülansını bir "" seviyesi artıracaktır. Böylece yeni içsel virülansı, aynı optimal uygunluk için "α + Δ" olur (Şekil 2)
Kısmen aşılanmış popülasyonlarda bunu bilerek, aşılanmamış bireyler, başlangıçta olduğundan çok daha öldürücü bir patojenle karşı karşıya kalırlar.
Tavukları etkileyen Marek hastalığı durumunda , virüs 1950'ye kadar çok öldürücü değildi ve nadiren ölümcül oldu. 1950'den itibaren, yeni aşıların uygulanmasının ardından yeni, giderek daha virülan patojenik suşlar ortaya çıktı. Bugün, patojen aşılanmamış kuşları% 100 öldürmekte ve çok daha öldürücüdür ve aşılanmış kuşlarda daha fazla hasara neden olur. Bu örnekte uzmanlar, aşılamanın bu patojenin virülansının evriminin kökeninde olabileceği konusunda ısrar ediyorlar. Normalde aşılamanın amacı, virülan ajanın bulaşmasını önlemektir, ancak bu hastalık bağlamında, genel olarak patojenin canlılığını azaltmaya çalışan aşı, yine de direnç gösterebilmek için virülan hale getirir ve hastalık içinde devam eder.
Kusurlu aşılar kavramı
Aşılar asla mükemmel değildir. Aslında, zayıf uygulama, konağın immün olgunlaşmamışlığı veya aşılara direnç gelişimi gibi aşıların etkililiğini etkileyen birçok faktör nedeniyle büyük bir popülasyon için optimal koruma neredeyse hiçbir zaman elde edilemez. Enfeksiyonu, patojenin kopyalanmasını ve bulaşmasını tamamen engellemeden bir hastalığın klinik belirtilerini kontrol eden aşılar, kusurlu aşılar olarak adlandırılır ve bu nedenle daha virülan suşların dolaşımına izin verebilir.
Kusurlu aşılar daha yüksek intrinsik virülans oranlarına yol açar ve aşılanmamış konakçılarda daha büyük hasara neden olur. Evrim boyunca, bu aşılar genel ölüm oranını değiştirerek büyük bir popülasyon üzerinde olumsuz bir etkiye sahip olmuştur.
Direniş kavramı
Konağın immün yetmezliğini artıran maddelerin üretimi veya patojenin yüzeyinde antijenlerin modifikasyonu gibi aşılamanın ardından direnç mekanizmaları seçilebilir.
Direnç kavramı, özellikle virüsler söz konusu olduğunda, çok önemlidir. Aslında, virüsler yüksek oranda çoğaltma hatasına sahiptir. Bu nedenle, bağışıklık sistemi tarafından oluşturulan engelleri sıklıkla atlayabilen yüksek bir mutasyon potansiyeline sahiptir. Bu , konağı istila edebilen ve savunmasına karşı koyabilen aşılar için uygun mutantlar olan , epitop seviyesinde modifiye edilmiş "kaçış mutantlarının" ortaya çıkmasına yol açar . Patojenin epitoplarını kodlayan genler değiştirilir, bu nedenle proteinin yapısı ilk versiyondan farklılık gösterir, bu şekilde mutantlar artık konakçının bağışıklık sistemi tarafından tanınmaz.
Hayvanları enfekte eden bir patojenin neden olduğu şap hastalığı örneğinde, kapsid proteininde bulunan yüksek oranda korunmuş bir "RGD" amino asit motifi, patojenin kendisini konakçının hücrelerine tutturmasına ve onları enfekte etmesine izin verir. Bununla birlikte, anti-RGD aşıları, bu motifin birkaç mutasyonunu ortaya çıkardı, böylece patojenin bağışıklık sistemi tarafından tanınmadan kaçmasına izin verdi.
Patojen döngüsü üç ana aşamaya ayrılabilir: Ev sahibinin enfeksiyonu, ikincisi içinde büyüme ve ardından yeni konukçu olacak başka bir bireye bulaşma. Patojene ilgi, konağını öldürmemektir, çünkü ölümünden sonra patojen artık bulaşamaz. Bu nedenle patojen, konakçısını öldürmeden maksimum bir bulaşma oranına sahip olmasına izin veren bir ara virülans kazanır.
Aşılar, patojenin yaşam döngüsünün farklı aşamalarında etkili olabilir (Şekil 3). Bununla birlikte, aşı döngünün bir aşamasına odaklanırsa, patojen döngünün başka bir aşamasını optimize ederek bu engeli aşmaya çalışacaktır.
Bu tip aşının amacı, bağışıklık sistemi sayesinde patojenin büyümesini engellemek, aşılanan konakta çok yüksek bir yoğunluğa ulaşmasını önlemektir. Bu nedenle teorik olarak ölümcül yoğunluk eşiğine ulaşamaz.
Sonuç olarak, aşı çok etkili olduğunda virülansta bir azalma ve daha düşük bir bulaşma gözlemleyebiliriz, çünkü aşılanmış konakçılarda enfeksiyon süresi daha kısa olacak ve böylece patojenin bulaşması için daha az zaman olacaktır.
Bununla birlikte, patojen, bağışıklık reaksiyonuna karşı koymak için aşılanmış konakçılarda daha hızlı gelişme eğiliminde olacaktır. Kısacası, popülasyonda aşılanan kişi sayısı arttıkça, daha hızlı büyüyen ve dolayısıyla bağışıklık sisteminden kaçan patojenleri daha fazla evrim seçecektir.
Aşılanan kişilerin oranı ve aşının etkinliği, virülansın evrimini, bulaşma oranını ve büyümeyi etkileyecektir. Patojenin hayatta kalmak için her zaman popülasyondaki en bol konakçıya adapte olmaya çalıştığı unutulmamalıdır (popülasyonu pek temsil etmeyen bir konakçıya adapte olursa, daha az iletilir ve seçime karşı olur) . Büyüme önleyici aşılarla ilgili olarak, popülasyondaki aşılanmış kişilerin oranı düşük olduğunda, patojenin büyüme oranı ne konakçının ölümüne neden olmayacak kadar yüksek olmayacak (en azından çok hızlı) ne de çok düşük olacaktır. bulaşmadan önce bağışıklık sistemi. Aşılanmış konakçılara adapte olursa, yukarıda belirtilen nedenlerle büyüme oranını artırmaya çalışacaktır. Ancak aşılanmamış insanlar için daha öldürücü olacaktır. Son olarak, aşılanmış konakçıların büyük bir kısmı için virülans daha düşük olacaktır.
Bu tip aşının amacı, popülasyonda patojenin bulaşmasını azaltmaktır; Bu aşı, aşılanan kişinin enfekte olmasını engellemez ancak başkalarına bulaşma riskini azaltır. Bu şekilde, bulaşma önleyici aşılar, aşılanmış konukçuları enfekte ettiğinde patojenin kondisyonunu azaltır: diğer organizmalara daha az patojen aktarılır ve anti-bulaşma aşısı çok etkili ise, bu virüsün yok olmasına yol açabilir. artık bir konağa bulaşamazsa popülasyondaki patojen. Bununla birlikte, bir patojenin döngüsünün bir aşamasında hareket etmek, diğer aşamalarda yansımalara sahiptir. Bu durumda, bulaşma hızındaki azalmayı telafi etmek için, patojen daha hızlı bir büyüme oranına doğru gelişecektir. Patojen açısından bakıldığında, bir bulaşma kusuru, patojenin, bulaşmasını etkileyen bağışıklık sistemi tarafından çok erken ortadan kaldırılmasından kaynaklanıyor olabilir. Bu nedenle, elimine edilmeden önce daha fazla miktarda iletilmek için daha hızlı büyümeye her türlü ilgisi vardır. Bu nedenle aşı, patojenin bulaşmasını ne kadar bloke ederse, patojen hızlı büyüme yönünde o kadar çok gelişecektir. Ek olarak, bu tip aşı, aşılanmamış konakçılara kıyasla virülansta bir artışa da yol açar. Nitekim, biz karşıtı iletim aşılar enfeksiyon kendisi karşı koruma olmadığını daha önce gördük. Aşılanan konukçu enfekte olduğunda, patojen vücutta gelişebilir ve yukarıda açıklandığı gibi büyüme oranını artırabilir. Bu değişiklikler, patojenin konakçı üzerindeki etkisinde bir artışa neden olabilir ve bu nedenle virülansını artırabilir.
Mevcut popülasyonda aşılanmış ve aşılanmamış kişiler var. Patojen aşılanmış bir kişide gelişirse, daha öldürücü hale gelebilir. Aşı, bulaşmayı% 100 engellemediğinden, patojen aşılanmamış bir konağa bulaşabilir. Bu nedenle, aşılanmamış bu konakta patojenin etkileri daha güçlü olabilir ve ölüm riski daha yüksek olabilir. Bununla birlikte, konakçı ölürse, patojen artık bulaşamaz. Özetle, popülasyonda aşılanan insan sayısı ne kadar yüksekse, bulaşma oranı o kadar düşüktür, ancak patojen, büyüme hızını ve virülansını artırma riski taşır.
Anti-toksin aşıları da vardır. Bu tip aşı, patojen bir kişiyi enfekte ettiğinde toksin üretimini azaltarak toksik etkiyi azaltır. Bu, hastalığın semptomlarını azaltmaya yardımcı olur. Bu tip aşı durumunda içsel virülansın azaldığı gözlemlenmiştir. Ayrıca enfeksiyon önleyici aşılar geliştirilmiştir. Bu tür aşının amacı, aşılandıktan sonra enfekte olma olasılığını azaltmaktır. [3] Enfeksiyona karşı koruma sağladıkları için, popülasyonda daha az bulunacağından patojenin virülansını azaltma eğiliminde olacaklardır.
Sıtma şu anda dünyada en çok ölüme neden olan hastalıklardan biri olduğu için güncel bir sorun, bir anti-sıtma aşısının geliştirilmesidir . Bu model, önceki deneyler aşı taslaklarının ölümcüllüğün artmasına yol açtığını gösterdiği için şu anda üzerinde çalışılmaktadır. Sıtma durumunda virülans seyri, Marek hastalığına oldukça benzerdir, çünkü daha da virülan patojenler tercih edilir ve bu nedenle konağa büyük ölçüde adapte olur. Bu evrimin sonucu, parazitin aşılanmış veya aşılanmamış konakta daha fazla bulaşması, dolayısıyla daha da enfekte bireylere ve hatta daha düşük bir iyileşme derecesine yol açması açısından gözlemlenebilir.
Sıtmaya karşı aşının geliştirilmesi, patojenin yaşamının üç aşamasına odaklanır: karaciğer hücrelerine giren sporozoit aşamaları, kırmızı kan hücrelerini etkileyen merozoit aşamaları ve gametosit aşamaları, gametler ve ookistler. Anti-enfeksiyon ve bulaşma önleyici aşıların kullanılması, virülansı ve dolayısıyla sıtmanın yaygınlığını , yani popülasyondaki hasta insan sayısını azaltır . Bunun aksine, anti-büyüme ve anti-toksin aşılarının prevalans üzerinde neredeyse hiçbir etkisi yoktur ve yüksek virülansa ilerlemeyi önler. Kombine aşı (bulaşıcı ve bulaşma önleyici aşı) gelince, en etkili aşı olmaya devam ediyor. Bununla birlikte, hastalıktan sorumlu olan patojen çok polimorfiktir ve uzun vadeli etkili bir aşının oluşturulmasını karmaşık hale getirir.
Bir patojenin virülansının evrimini tahmin etmek hala güçtür. Bilim adamları kendilerini, ev sahibi ve çevresiyle bağlantılı olan patojenin uygunluğunun evrimine dayandırırlar. Çeşitli çalışmalara göre, konakçıdaki patojenin virülansı, bulaşması ve kalıcılığı karşılıklı olarak bağımlıdır. Özellikle sıtma gibi belirli hastalıkların incelenmesi için çözüm, eylemlerinin etkinliğini artırmak ve gelişimini önlerken patojenin virülansını azaltmak için çeşitli aşı türlerini birleştirmek olacaktır. Önleme ve hijyen, özellikle en öldürücü türlere yönelik seçim baskısını vurgulayan aşıların kullanımından kaçınmak için, patojenlerin yayılmasına karşı savaşmanın en iyi yolu olmaya devam etmektedir. Sıtma örneğinde, sivrisinek ağlarının veya önleyici ilaçların kullanılması yayılma ve enfeksiyon riskini azaltabilir. Bir aşının üretimi, onaylanmadan önce bir patojenin çeşitli yaşam öyküsü özelliklerinin evrimi üzerindeki etkisinin incelenmesini gerektirmelidir. Veterinerlik alanında ve özellikle hayvancılıkta aşılar semptomları azaltmayı mümkün kılar, ancak enfekte hayvan popülasyonlarında patojenin korunmasını içeren enfeksiyona karşı çok nadiren koruma sağlar. Bilim adamları, birçok salgının başlangıçta hayvanları enfekte eden patojenlerden ve özellikle daha sonra zoonotik patojen haline gelen memelilerden kaynaklandığını gösterdiği için, bunun insan popülasyonları üzerinde tehlikeli bir etkisi olabilir .
Gelecekteki aşılar
Modern aşılar, steril enjeksiyonla uygulanan inaktif mikroorganizmalardan oluşur. Bugünün aşıları, antijene spesifik antikorların üretilmesine neden olan az miktarda bir antijen içerir. Yakın gelecekte, araştırmacılar yeni bir "DNA" aşısı türünü düşünüyorlar . Bir patojenden bir antijeni kodlayan genleri böylece antijen üreten ve içinden yüzeyinde sunmak bağışıklık hücreleri enjekte edilir , MHC (majör histokompatibilite kompleks). Plazmid DNA ve zayıflatılmış transgenik vektörlerin kullanıldığı genetik aşılama, bu yeni yöntemlerden biridir.