Sinaptik budama giderilmesi işlemidir sinaps çocukluk ve başlangıcı arasında oluşur ergenlik insanlarda. Aynı fenomen birçok memelide görülür. Bu mekanizma bir yanda budama aksonlarını , diğer yanda dendritleri içerir .
Yakından ilişkili sinaptik bağlantıların yerine budama öğrenme fazında ve bilişsel gelişim içinde çocuğun mümkün nöronal demetleri rafine değil, aynı zamanda eskimiş veya eksik hale gelmiştir nöronal yapıları ortadan kaldırmak için yapar. Bu amaçla, bu süreç seçicidir ve sinaptik düzenleyici görevi görür.
Sinaptik budama, nörogelişim sırasında araya giren ve sinaptik ağın daha iyi kullanılmasına ve dolayısıyla daha iyi beyin verimliliğine izin veren sinapsların kitlesel olarak ortadan kaldırılmasından oluşan biyolojik bir mekanizmadır . Esas olarak insanlarda gözlemlenebilir olmasına rağmen, bu nörobiyolojik süreci incelemek için memelilerde çok sayıda araştırma yapılmıştır . Bu çalışmalar, memeliler arasındaki diğer türlerin, özellikle primatların da sinaptik budama sürecine tabi olduğunu göstermiştir. İnsanlarda sinapsların budanması yenidoğanın doğumuyla başlar, ancak özellikle cinsel olgunlaşma (veya ergenlik ) evresinde daha sonra görülür .
Doğumda, insan beyni yaklaşık 100 milyar nörona ve benzer sayıda nöronal olmayan beyin hücresine sahiptir. Nöron sayısının yetişkinlikte 86,1 milyar ± 8,1 milyon nöron olduğu tahmin edilmektedir. Bazı faktörler beyin hücresi gelişimini ve beyin büyümesini sürdürürken, diğer faktörler beyin ağını ve daha verimli çalışmasını sağlamak için bazı hücreleri ve bağlantıları ortadan kaldırır . Böylece, iki faktör beyin gelişimine katkıda bulunur: bir yanda , birey 2 veya 3 yaşına ulaştığında " coşkulu sinaptogenez " terimleri altında da bilinen nöronlar arasındaki sinaptik bağlantıların önemli ölçüde büyümesi ve diğer yanda d' el miyelinasyonu bir sinir lifleri . Bununla birlikte, toplam nöron sayısı, programlanmış hücre ölümü ( apoptoz ) süreci ile ve devam eden ancak çok yavaş bir şekilde devam eden nörojenez sürecine rağmen azalmaya başlar .
Çocukluk döneminde sinapslar çoğalırken, ergenlikten sonra sinaptik budama nedeniyle sinaptik bağlantıların hacmi azalır. Böylece, çocukluktan itibaren sinaptik bağlantıların kitlesel gelişim dönemini bir budama dönemi izler. Bu ifade, biyolojide ağaçların veya çalıların gelişimi ile bir analojiden gelir: sinaptik bağlantılar, büyüyen ve sağlamlaşan ağaçların dallarıyla karşılaştırılabilir; budama, bu çok fazla ve gereksiz dallanmaları kesmek ve azaltmaktan ibarettir. Böylece, basmakalıp bir budamanın modellenmesi , "ağaç boyutu" ile bir analoji bulabilir , glial hücreler daha sonra "bahçıvanlar" olarak hareket eder .
Sinaptik budama, sinaptofizin dönüşümlerine paralel olarak gerçekleşir . Beyin hacmindeki ve sinaptik yoğunluktaki değişikliklerde yer alır: beyaz madde ve gri madde arasındaki ilişki değiştirilir. Ergenlikten itibaren gri maddenin hacmi bir azalma evresine girer. Yetişkinliğe kadar devam eden bu azalma aşaması, miyelinasyon mekanizmalarınınki ile tutarlıdır . Üstelik seviyesi ise gri madde , bunun ters bir eğrisel eğrisini takip beyaz cevher gösterileri doğrusal bir evrim.
Bebeklik ve ergenlik gelişim evreleri sırasında, sinaptik budama süreci, farklı beyin bölgelerine bağlı olarak farklı şekilde gelişir . Başlangıçta, çocukluk döneminde, sinaptik budama esas olarak “birincil” alanlar olarak adlandırılan motor ve duyusal alanlarda gerçekleşir . Daha sonra, budama, prefrontal korteks gibi daha karmaşık bilgi işlemeyi içeren alanları etkiler .
Budama mekanizması , çevresel faktörlerden ve dış uyaranlardan etkilendiklerinde nöronlardan bir "tepki" olarak ortaya çıkar . Bu düzenleyici mekanizmanın öğrenme ile yakından ilişkili olduğu düşünülmektedir . 1990'ların başından itibaren beyin görüntüleme tekniği ile yapılan çalışmalar, sinaptik budamanın çocuğun nörobilişsel gelişimine eşlik ettiğini gösterebilmiştir . Aynı perspektifte, bilimsel çalışmalar, homeostatik tipte bir fenomenle bağlantılı bir faktör olan bu sinaptik sürecin esas olarak dinlenme evrelerinde gerçekleştiğini gözlemlemeyi mümkün kılmıştır .
1970'lerin ilk yarısında Brian Cragg insanlarda araştırmalarına devam etmeden önce farelerde ve özellikle kedilerde sinaptik gelişim ve plastisite üzerine bir dizi çalışma yayınladı . 1975'te yaptığı çalışmalardan biri, 37. gebelik gününden yetişkinliğe kadar gelişiminin farklı aşamalarında kedinin görsel korteksindeki sinaptik yoğunluk tahminlerine ulaşmasını sağladı . Doğumdan 8 ila 37 gün sonra sinaptik yoğunlukta hızlı bir artış gözlemledi. Ayrıca doğumdan yedi hafta sonra nöron başına yaklaşık 13.000 sinaps tepe noktasına ulaşana kadar sinaptik yoğunluğun arttığını tahmin edebildi ve değerlere ulaşmak için hala kedinin görsel korteksinde bulunan sinaptik yoğunlukta bir azalma olduğunu gösterdi. glial hücreler gelişmeye devam ettikçe maksimum değerlerden daha düşüktür . Aynı yıl (1975), Cragg, 3'ü ciddi zeka geriliği olan yaşlı insanların ön ve şakak loblarını inceleyerek insan beyni için sinapsların (ve nöronların) yoğunluğu üzerine ilk çalışmalardan birini yayınladı . kontrol grubuna kıyasla daha yüksek sinaps sayıları.
İki yıl sonra, Jennifer Lund (in) ve meslektaşları , dendritik dikenlerin budamasını vurgulayan maymundaki görsel korteksin gelişimini ve 1979'da tekrar çalışarak benzer sonuçlar elde ettiler. temaslar, belirli sinaptik temasların oluşumu kadar görme engelli nöronun nihai işlevine yönelik seçici ve yapıcı olabilir" .
Araştırma devam 1980'lerden diğer ilgili çalışmalarla sinaptik budama olgusunu ortaya koyan kortikal alanlar çalışmalarından özellikle hayvanlarda Pasko Rakic , Patricia Goldman-Rakic ve meslektaşları, görsel alanda ek olarak, somatosensoriyel ve motorlu alanları , yanı sıra prefrontal korteks , maymunlar çalışıldı . 1993 yılında yapılan bir başka araştırma, Pasko Rakic ve JP Bourgeois'in maymunlarda, sinaptik yoğunlukta olağanüstü hızlı bir artışın meydana geldiği bir dönemden sonra , hayvanın cinsel olgunluk çağında (3 yaşında) bir platoya ulaştığını keşfetmelerine olanak sağlamıştır . ). Bu aşamada, korteksin alanları bir bölgeden diğerine değişen bir olgunlaşmaya uğrar: somatosensoriyel ve motor alanlar için sinaptik yoğunluk 4-5 yaşlarında stabilize olmadan önce hızla azalmaya başlarken, somatosensoriyel ve motor alanlar için farklıdır. Araştırmacıların 3 yıldan itibaren sinaptik yoğunlukta ilerleyici bir düşüş gözlemledikleri ve hayvanın stabilize etmek yerine yaşamı boyunca devam eden prefrontal korteks. Analizlerini derinleştirerek, gelişim sırasında beyin hacmindeki artıştan dolayı sinaptik yoğunlukta basit bir azalma değil, sinaps sayısında gerçek bir azalma olduğu sonucuna varmaya yönlendirildiler. 2 ila 3 yıllık bir süre boyunca, beynin her yarım küresindeki birincil görsel alanda her saniye 2.500 sinapsın kaybolduğunu tahmin ettiler .
Doğumdan sonra, içindeki nöronlar , görsel ve motorun serebral korteks yakından ilişkili üstün colliculus , omurilik , aynı zamanda köprü orta üst kısmında - beyin sapı , aynı zamanda olarak da bilinir, “ Varole . Köprü” " -. Her korteksteki nöronlar, işlevsel olarak uygun işleme merkezleriyle bağlantılar bırakarak seçici olarak budanır. Sonuç olarak, görsel korteksteki nöronlar, omurilikteki nöronlarla sinapsları yükseltir ve motor korteks, üst kollikulus ile bağlantıları keser . Budamanın bu varyasyonu "büyük ölçekli stereotipik akson budaması" olarak bilinir . Nöronlar, uzun eksen dallarını uygun veya uygun olmayan hedef alanlara uzatır. Bu aşamada, uygun olmayan bağlantılar sonunda ortadan kaldırılır.
Gerileyen olaylar , spesifik ve olgun bir devre oluşturmak için nörojenez sırasında yapılan bağlantıların, bağların bolluğunu iyileştirir . Nörolizis , süreç tarafından belirlenen apoptosis istenmeyen sinaptik ayırmak için kullanılan iki ana biyolojik prosesler, sinir hücresi ve budama vardır. Apoptoz sırasında nöronlar çıkarılır ve onlarla ilişkili tüm bağlantılar da kaldırılır. Buna karşılık, bir budama işlemi sırasında, ölmeyen nöron, aksonların işlevsel olarak uygun olmayan sinaptik bağlantılardan geri çekilmesini gerektirir.
Sinaptik budamanın amacının, gereksiz sinir yapılarını beyinden uzaklaştırmak olduğu tespit edilmiştir. Böylece, insan beyni geliştikçe, daha karmaşık yapıları anlama ihtiyacı çok daha alakalı hale gelir ve çocuklukta oluşan daha basit çağrışımların yerini daha karmaşık yapılar almaya mahkum eder.
Bu sinaptik eleme mekanizması ve düzenlenmesi arasında birkaç ilişkiler bulunmakla birlikte , bilişsel gelişim içinde çocukluk , budama hasarlı veya yeteneğini geliştirmek ve kolaylaştırmak için bozulmuş olabilir çıkarmadan nöronların bir süreç olduğu gösterilmiştir "ağ" belirli bir alanda beyinden. Ayrıca mekanizmanın sadece geliştirme ve onarımda değil, aynı zamanda sinaptik etkinliği düşük nöronları ortadan kaldırarak daha faal beyin fonksiyonunu sürekli olarak sürdürme aracı olarak da çalıştığı tespit edilmiştir. Göre Jean-Pierre Changeux , nörobiyologlarından de College de France , sinaptik budama elde edilen kazançlar "bir mekanizma ile sinaps seçici stabilizasyon nöronal Darwinizm " .
Öğrenme ile ilgili budama, "küçük ölçekli akson ekseni budaması" olarak bilinir . Aksonlar, kısa eksen uçlarını bir hedef alan içindeki nöronlara kadar uzatır . Bu fesihlerin bir kısmı daha sonra "rekabet" etkisiyle ortadan kaldırılır . Aksonal bağ seçiminin biçimi, "kullan ya da kaybet" ilkesini takip eder , bu seçici özellik sinaptik plastisite tarafından belirlenir . Bu, sık kullanılan sinapsların güçlü bağlantılara sahip olduğu, nadiren kullanılan sinapsların ise elimine edildiği anlamına gelir. Omurgalılarda gözlenen örnekler arasında periferik sinir sisteminde yer alan nöromüsküler kavşaktaki aksonal uçların budanması ve aynı zamanda beynin tüm merkezi ile ilişkili bir yapısı olan serebelluma liflerin girişinin budanması sayılabilir. sinir sistemi .
İnsan türünde, sinaptik budamanın varlığı, çocuklar ve yetişkinler arasındaki glial hücre ve nöron tahminlerindeki farklılıklar gözlemlenerek belirlenebilir : bu sayı , çalışılan iki popülasyon arasında orta dorsal talamik çekirdekte önemli ölçüde farklılık gösterir .
Oxford Üniversitesi'nde 2007 yılında yapılan bir çalışmada , araştırmacılar yeni doğanların 8 insan beynini 8 yetişkininkiyle karşılaştırdı. Bu çalışma, boyuta dayalı tahminler ve stereolojik fraksiyonasyondan toplanan kanıtlar kullanılarak yapıldı . Ortalama olarak, yetişkin nöron popülasyonlarının tahminlerinin, ölçtükleri bölgedeki orta dorsal talamik çekirdekteki yenidoğanların tahminlerinden %41 daha düşük olduğunu gösterdiler.
Bununla birlikte, toplam glial hücre sayısı söz konusu olduğunda, sayıları yetişkinlerde yenidoğanlara göre daha yüksektir: yetişkinlerde ortalama 36.3 milyon, yenidoğanlarda 10,6 milyon. Bazı çalışmalarda bu fenomenler gözlemlenmemiş olsa da, doğum sonrası durumlarda dejenerasyon ve başarısızlık meydana geldiğinde beynin yapısının değiştiğine inanılmaktadır. Gelişim aşamasında, programlanmış hücre ölümü yoluyla kayıp sürecinde olan nöronların yeniden kullanılması muhtemel değildir, bunun yerine yeni nöronal veya sinaptik yapılarla değiştirilecektir. Bu mekanizmaların subkortikal gri madde içindeki yapısal değişikliklere paralel olduğu gösterilmiştir .
Sinaptik budama, yaşlı bireylerde gözlenen gerileyen olaylardan ayrı olarak listelenmiştir. Gelişim budaması deneyime bağlı olsa da, yaşlılıkla eşanlamlı bir süreç olan bağlantıların bozulması öyle değildir.
Sinaptik budamayı açıklayan üç model aksonal dejenerasyon, aksonal retraksiyon ve akson dökülmesidir. Her durumda, sinapslar geçici bir akson terminali tarafından oluşturulur ve sinaps ortadan kaldırılmasına akson budaması neden olur. Her model, sinapsı çıkarmak için aksonun çıkarıldığı farklı bir yöntem sunar. Küçük ölçekli akson budamada, sinirsel aktivite önemli bir düzenleyici olarak kabul edilir, ancak moleküler mekanizma belirsizliğini koruyor. Öte yandan, hormonlar ve trofik faktörlerin, stereotipik aksonların büyük ölçekte budanmasını yöneten ana dış faktörler olması muhtemeldir.
Drosophila gibi bir türde , metamorfoz sırasında sinir sisteminde önemli değişiklikler yapıldı . Metamorfoz, ekdison ( steroid benzeri bir hormon molekülü ) tarafından tetiklenir ve bu aynı dönemde sinir ağı düzeyinde kapsamlı budama ve yeniden düzenleme meydana gelir. Böylece, bu gözlem, bu böcekte sinaptik budamanın, ekdison reseptörleri aktive edildiğinde tetiklendiğini tespit etmeyi mümkün kıldı. Omurgalıların sinir-kas kavşağında yapılan denervasyon çalışmaları, akson eliminasyon mekanizmasının Wallerian dejenerasyonuna önemli ölçüde benzer olduğunu göstermiştir . Buna karşılık, Drosophila'da gözlemlenen genel ve eşzamanlı sinaptik eliminasyon süreci, memeli sinir sisteminin budanmasından farklıdır, ikincisi lokal olarak ve birkaç gelişim aşamasında meydana gelir.
Aksonun dalları distalden (uzvun ucuna yakın ) proksimale (uzvun tabanına yakın ) çekilir . Bu durumda, geri çekilen aksonal içeriklerin aksonun diğer kısımlarına geri dönüştürülmesi çok olasıdır. Bununla birlikte, akson budamasının gerçekleştiği biyolojik mekanizma, memelilerin merkezi sinir sistemi ile ilgili olarak belirsizliğini koruyor. Fareler üzerinde yapılan çalışmalar, budamanın “yönlendirme” denilen moleküllerle ilişkili olabileceğini göstermiştir . "Kılavuz" moleküller , aksonların yerini itme yoluyla kontrol etmeye ve ayrıca çıkıntılı sinaptik bağlantıların budanmasını başlatmaya hizmet eder. Ligandlar arasında Semaforin , reseptörler arasında neuropilins 1 ve 2, aynı zamanda bu pleksinlere (tr) başlatmak için aksonların geri çekilmesini indüklemek için kullanılır Hippocampo - septal budama ve infrapyramidal demeti (IPB) . Plexin-A3 kusurlu farelerde hipokampustan projeksiyonların basmakalıp budamasının önemli ölçüde bozulduğu bulundu. Spesifik olarak, bir geçici hedefe bağlı aksonlar, Plexin-A3 reseptörleri sınıf 3 semaforin ligandları tarafından aktive edildiğinde geri çekilir. IPB'de , doğum öncesi dönemde hipokampusta bulunan semaforin 3F (in) için mRNA ifadesi doğumdan sonra kaybolur ve stratum oriens'e (in) ('denizatı'nın bir parçası ) geri döner . Paralel olarak, IPB budama görünümü yaklaşık olarak aynı anda gerçekleşir. Hipokampo-septal alandan projeksiyonlarda Sema3A'yı oluşturan hedef mRNA'nın ekspresyonu 3 gün sonra budama işlemine geçildi. Bu kanıt, ligand, saptanabilir mRNA'nın ortaya çıkmasından birkaç gün sonra eşik protein seviyelerine ulaştığında budamanın tetiklendiğini göstermektedir. Aksonların görsel kortikospinal tüp (CST) boyunca budanması, nöropilin-2 mutantlarında kusurludur; çift pleksin-A3 ve pleksin-A4'e sahip mutant fareler için budama işlemi sırasında Sema3F, omurilik içinde normal olarak eksprese edilir. Ayrıca bu gözlemler, "çift pleksin-A3 ve pleksin-A4" bireylerde gözlenen motor CST'de herhangi bir boyut anormalliği olmadığını ortaya koymaktadır .
Retinotopi oluşumu sırasında aşırı gerilmiş aksonal dalların üretiminde de stereotipik budama gözlenmiştir . Çalışmalar, sadece efrinin değil , aynı zamanda bu molekülün (Eph) reseptörlerinin retinanın eksenel dallarını düzenlediğini ve yönlendirdiğini göstermiştir. Anatomik ön-arka eksen boyunca Ephrine-A ve EphA arasındaki ileri sinyalleşme gösterilebilir: bu amaçla, bu etkileşim , bir terminal alan ile arka retinanın eksenel dalının oluşumunun inhibisyonunu belirliyor gibi görünmektedir . Sinyalizasyon Doğrudan da uç bölgesini ulaşmış aksonların budama teşvik etmektedir. Buna karşılık, IPB budamada gözlenen retraksiyon mekanizmasının retina aksonları için geçerli olup olmadığı henüz net olarak belirlenmemiştir .
Efrin B proteinleri ve bunların Eph B reseptör tirozin kinazları arasındaki ters sinyallemenin, IPB'de geri çekilme mekanizmasını başlattığı ortaya çıkarılmıştır. Ayrıca, gözlemler, Ephrin-B3 (en) molekülünün , aşırı IPB liflerinin budanmasını tetikleyen hipokampusun aksonlarında tirozinin ters sinyallere bağlı fosforilasyonunu dönüştürdüğünü göstermiştir . Önerilen varsayım, EphB'nin, Ephrin-B3 tirozinin fosforilasyonuna yol açacak olan hedef hücrelerin yüzeyinde eksprese edildiğini ima eder . Ephrin-B3'ün sitoplazmik adaptör proteini Grb4'e temel bağlanması, Dock "180" ve PKA enzimleri tarafından aktive edilen kinazların alınmasına ve bağlanmasına yol açar . Bağlantı DOCK180 (en), Rac-GTP (en) seviyelerini arttırır ve PKA, olası bir budama ile sonuçlanan, aksonun geri çekilmesine yol açan aşağı akım sinyalleme aktive Rac'ı yönlendirmeye hizmet eder.
Fare nöromüsküler kavşaklarda gerileyen aksonlar üzerinde gerçekleştirilen gerçek zamanlı görüntüleme, akson budamasının bir boşaltım fenomeninden kaynaklanabileceğini gösterdi. Geri çekilen akson, distalden proksimale retraksiyon benzeri bir düzende hareket etti. Bununla birlikte, birçok durumda kalıntılar, aksonlar geri çekilirken atılır. Bu durumda, aksozomlar olarak adlandırılan aksonal kalıntılar, aksonların uçlarına bağlı ampullerde görülen aynı organelleri içeriyordu ve genellikle bu aksonal büyümelerin yakınında bulunuyordu. Bu element, aksozomların ampullerden türetildiğini gösterir. Bundan başka, axosomes sahip değildi elektron açısından zengin sitoplazma ya da mitokondri ile delinmiş membranlar da Wallerian dejenerasyon ile oluşmadığı belirten.
1990'ların ikinci yarısında, Tel Aviv Üniversitesi'nden (Matematik ve Tıp Bölümü) nörobiyologlar ve matematikçiler Gal Cheichik, Isaac Meilijson ve Eytan Rupin, sinaptik budama sürecinin matematiksel modelini kurabildiler . Dayanan bu model, kural ve Donald Hebb , iki ile tarif edilebilir fonksiyonlar farklı olabilir.
" "
- Gal Cheichik, Isaac Meilijson ve Eytan Rupin, 1997.
" "
- Gal Cheichik, Isaac Meilijson ve Eytan Rupin, 1997.
1990'larda yapılan çalışmalar, budamanın etkilerinin infantil amnezi başlangıcında rol oynayabileceğini öne sürdü . Ancak, 2000'lerin başında, bu hipotez sonuçsuz kabul edildi. Bu tür bir hafıza kaybında iki unsur budamanın anlamını geçersiz kılar: bir yanda, sinaptik budamadan kurtulan amnezi izleri aktif kalır; Öte yandan , "en kararlı hatıraların en eskileri olduğunu " ortaya koyan bir teori olan Ribot yasası bu varsayımı destekleyemez.
Bazı ciddi akıl hastalıkları, özellikle şizofreni , ergenlik döneminde başlar . Açıklayıcı hipotezlerden biri, şizofrenili gençlerde psikiyatrik bozukluğu olmayan gençlere göre dört kat daha fazla olan sinaptik budama işlev bozukluğudur. Daha doğrusu, bu psikiyatrik bozukluğun ortaya çıkışının kökeni, esas olarak kortiko-kortikal ve kortiko-subkortikal sinapsları etkileyen aşırı eliminasyondan kaynaklanıyor olabilir , prefrontal korteks içinde yer alan bağlantılar, glutamaterjik tipteki sinaptik bağlantılar gibi . Bu sinaps grubuyla ilgili olarak, aşırı budama, zayıflamış bir nöronal uyarma etkisi ile sonuçlanacaktır. Ayrıca çocukluk döneminde de görülebilen bu aşırı budama, miyelinleşme sürecini azaltarak beyin bağlantısını etkileyebilir .
Şizofreninin aksine, budama eksikliği veya zayıflaması, dolayısıyla aşırı miktarda sinaptik bağlantıya neden olması, otistik bozukluklara neden olabilir . Sinaptik eliminasyondaki bu eksikliğin nedeni mTOR enzim molekülünün aşırı aktivasyonu gibi görünmektedir. Bu işlev bozukluğu, MEF2 transmisyon molekülünün deaktivasyonu ile de ilişkilendirilebilir .
: Bu makale için kaynak olarak kullanılan belge.