Endotelin bir olan nöropeptid tarafından salgılanan endoteli etkileyen, vazokonstriktör üzerinde güçlü kas hücreleri pürüzsüz .
1985 yılında önemli ve kalıcı vazokonstriktör etkisi ile tanımlanan ET1, bilinen en güçlü vazokonstriktördür.
Aynı zamanda hücre çoğalması , fibroz ve iltihaplanmanın bir uyarıcısıdır .
Endotelinler , 3 (ET-1, ET-2, ET-3) sayısı olan peptidler 21 bileşiklerinin amino asitleri arasındaki tüm sahip olan iki disülfür köprüleri sistein 1 ve 15 ve 3, 11.
Çok daha büyük üç öncü şeklinde sentezlenirler : preproendotelin 1,2 ve 3 ( yaklaşık 200 amino asitlik polipeptitler ).
Bu öncüllerin her biri farklı genlerden sentezlenir .
PreproET1 örneği:
Bozunma, nötr bir endopeptidaz tarafından gerçekleşir: NEP ve bu, ET1 için iki fazda ve ET2 ve ET3 için üç fazda.
Üç tür ET reseptörü vardır : R-ET A, R-ET B ve R-ET C.
Temel olarak, R-ET A vazokonstriksiyona yol açarken, R- ET B NO (nitrik oksit) salımı ile dolaylı vazodilatasyona yol açacaktır. ve prostaglandin PGI2. R-ET C, hipofiz bezinde prolaktin salgılanmasının engellenmesine yol açar.
Bu üç peptidin bağlandığı için reseptörler G bağlanmış yedi transmembran etki (NH2 ve COOH uçları hücre dışı olmak üzere) ile protein . İki reseptör azalmakta, böylece damar düzenleme katılan, ters etkileri vardır.
B tipi reseptör, aynı zamanda, akciğerler de dahil olmak üzere çeşitli organlardan tahliyesine izin verdiği için endotelin 1 seviyesinde de hareket etmektedir. Stimülasyonu ayrıca olgun endotelin 1 oluşumunu engellemeyi mümkün kılar.
Üç endotelinden ET 1, biyolojik etkiye sahip tek tanesidir.
Endotelin, vücuttaki bildiğimiz en güçlü endojen vazokonstriktörlerden biridir. ( Arteriyel basıncı düşüren bir başlangıç vazodilatasyonu vardır , ancak çok dayanıklı değildir. Bunu gerçekten çok dayanıklı bir vazokonstriksiyon izler).
Endotelinler, arteriel basıncın düzenlenmesinde önemli bir role sahiptir: da teşvik vazokonstriksiyona çeperi düz kas hücrelerinin yüzeyi üzerinde ifade edilen R-ETA reseptörü vasıtası ile arterlerin . R-ET reseptörü vasıtasıyla ve damar genişlemesi B hangi endotel hücrelerinin yüzeyinde ifade edilir . İkinci durumda, endotel hücreleri , komşu düz kas hücreleri üzerinde rahatlatıcı bir etkiye sahip olan daha fazla nitrik oksit (veya NO ) üretir .
ET1 , hücre içi kalsiyum konsantrasyonunu artırarak pozitif bir inotropik etki (kasılma kuvvetinde çok belirgin ve kalıcı artış) uygular . Pozitif kronotropik etki daha az belirgindir. Ayrıca miyositler üzerinde hipertrofik bir etkiye sahiptir .
Bu etkiler sadece hipotalamohipofizeal eksen seviyesinde gerçekleşir:
ET1 ve ET3, hepatik glikojenoliz ve ITO hücrelerinin (karaciğer yollarının düz kas hücreleri) kasılma etkisini uyarır .
ET1, renin salgılanmasını inhibe eder ve ADH'nin antidiüretik etkisini baskılar .
Endotelinler ve reseptörleri, son zamanlarda nöral krest hücrelerinin embriyonik gelişiminde rol oynadı .
Waardenburg sendromlu bazı hastalarda ( sağırlık , pigmentasyon bozuklukları , şiddetli kronik kabızlık ) R-ET B reseptöründe mutasyonlar vardır.
Tek bir patoloji endotelin-1'i içerir, endotelde çok önemli bir intravasküler artışa neden olan nadir bir kafa derisi tümörüdür . Dolaşan ET1 bu durumda referans değerlerden 20 kat daha büyüktür.
ET1 testi, teşhis amaçları için faydalıdır. Akut miyokardiyal enfarktüs , vazopastik anjin, subaraknoid kanama, akut böbrek yetmezliği , pulmoner arteriyel hipertansiyonda yüksek plazma ET1 seviyeleri bulunmuştur . İkinci durumda, endotelin seviyesi hastalığın ciddiyeti ile ilişkilidir.
Tezosentan dahil çeşitli inhibitörler geliştirilmiştir. Bununla birlikte, ikincisinin kalp yetmezliğinin tedavisinde kullanılmasının hayal kırıklığı yarattığı kanıtlanmıştır.
Bu tür bir ürün için tercih edilen endikasyon , nadir ve ciddi bir hastalık olan primer pulmoner arteriyel hipertansiyonun tedavisidir. Bu ayarda, bosentan , sitaksentan , macitentan ve Ambrisentan bazı başarı ile test edilmiştir.
Farklı endotelin inhibitörleri, iki tip reseptör ile çeşitli afinitelere sahiptir, bu da onların farklı etkilerini açıklamaktadır. Bosentan, her iki reseptör üzerinde spesifik olmayan bir etkiye sahiptir; ambrisentan ve sitaxentan, A tipi reseptör için daha spesifiktir.
Atrasentan dahil olmak üzere endotelin reseptör antogonistleri de vardır .