Uzmanlık | Romatoloji |
---|
ICD - 10 | E85.0 |
---|---|
CIM - 9 | 277,31 |
OMIM | 249100 608107 |
Hastalıklar DB | 9836 |
MedlinePlus | 000363 |
eTıp | 330284 |
eTıp | med / 1410 |
MeSH | D010505 |
Gene İncelemeleri | [1] |
Semptomlar | İltihap |
Uyuşturucu madde | (+/-) - Kolşisin ( d ) |
İngiltere hastası | Ailevi-Akdeniz-Ateşi- (FMF) -Rekurrent-Poliserozit |
Periyodik hastalığı ( ailesel Akdeniz ateşi - (AAA) , ya da Ermeni hastalığı ) genetik bir bozukluk anlamına gelir otozomal resesif geniş esas olarak kendini gösteren, enflamatuar değişen aralıklarla meydana gelen.
Keşfedilen ilk hastalıktır (1945'te) ve otoinflamatuar hastalıklar grubunun lideridir . Sıklığı en yüksek Akdeniz sınırından gelen konularda (özellikle Sefarad Yahudileri , Türkler ve Ermeniler).
Hastalık, çocukluktan itibaren değişen aralıklarla ateşli ve ağrılı ataklarla kendini gösterir. Uzun vadede amiloidoz nedeniyle ciddi böbrek yetmezliğine kadar ilerleyebilir . Kolşisin ile sürekli tedavi , vakaların% 90'ından fazlasında, enflamatuar atakların ve amiloidoz oluşumunun önlenmesinde etkilidir.
Periyodik hastalığın ilk gözlemi, Amerika Birleşik Devletleri'nde 1908'den kalmadır: karın ağrısı ve aralıklı ateşi olan 16 yaşındaki Yahudi bir kızdı. 1945'te, New York'ta 10 vakaya dayanarak hastalığın kısmi bir açıklaması yapıldı. Hastalık daha sonra akut ataklara rağmen nihayetinde iyi huylu olarak tanımlanır.
Döngüsel doğasında ısrar eden Reimann tarafından 1951'de "periyodik hastalık" olarak adlandırıldı. Ertesi yıl Fransız yazarlar Henry Mamou ve Roger Cattan, ailesel karakterinden ve böbrek hasarının ( renal amiloidoz ) ciddiyetinden bahseden ilk tam açıklamayı yaptılar .
1956 yılında Henry Mamou terim önerdi epanalepsy (Yunanca gelen epanalêpsis eserleri içinde tekrarını anlamına gelir) Periyodik hastalığı , ancak terim Akdeniz epanalepsy sıradışı ve sonuçta cesaretini kalacaktır. Birçok eş dahil olmak üzere önerilmiştir Ermeni hastalığı , tekrarlayan ya da ailesel paroksismal polyseritis , Siegal-Çattan-Mamou sendromu veya hastalık , vb
İngilizcede “denilen Ailevi Akdeniz Ateşi çünkü onun büyük frekansının, 1958 yılında” Akdeniz .
1972'den itibaren, kolşisinin hastalığı değiştiren bir tedavi olarak olumlu rolü fark edildi ve bu da hastalığın prognozunu değiştirdi .
1980'lerde İsrailli yazarlar hastalığın klinik çalışmasını tamamladılar ve hastalığın kalıtsal geçiş şeklini ve belirli etnik grupların tercihli katılımını belirlediler.
1992'de hastalık geni, kromozom 16'nın kısa kolunda bulunuyordu . 1997'de, iki araştırma grubu aynı anda ve ayrı ayrı hastalık genini tanımlar (genetik dizisinin belirlenmesi).
Periyodik hastalık , başta Türkler , Ermeniler ve Sefarad Yahudileri olmak üzere Akdeniz çevresindeki nüfusu etkilemektedir . Bu popülasyonlarda, mutasyona uğramış genin (sağlıklı taşıyıcılar) taşıyıcılarının sıklığı 1/3 ila 1/20 arasında 1/7 mertebesindedir. Bu yüksek prevalans, bu popülasyonlarda sözde baskın bir bulaşmayı açıklamaktadır.Türkiye'de hastalığın prevalansı 1/150 ile 1 / 10.000 arasındadır; Ermeniler arasında 1/1500; ve Sefarad Yahudilerinde 1/250 ile 1/1000 arasıdır.Hastalık Askhenazi Yahudileri 1/73000 , Rumlar, Kıbrıslılar, İtalyanlar, Lübnanlılar, Dürziler ve Kürtlerde de mevcuttur. Brezilya, Japonya veya Doğu Avrupa'da vakalar rapor edilebilir.
Söz konusu gen olan MEFV geni için ( Akdeniz ateşi bir proteini olarak adlandırılan kodlar) Marenostrin (Akdeniz Latince adından Kısrak nostrum ya) pyrine (Yunanca ateşten, pyros ateş katılan), inflamatuar süreçler (aktivasyon ' inflammasome ).
Bu gen 1997'de bir Fransız konsorsiyumu tarafından tanımlandı. İkincisi, Généthon programı ile Türk ve Tunuslu ortaklar arasındaki işbirliğinden ve bu ülkelerde çok sayıda etkilenen ailenin katılımından yararlandı. Bu genin farklı mutasyonları , Akdeniz popülasyonlarındaki hastaların% 85'inde görülür. Aynı zamanda, İsrailli, Amerikalı ve Avustralyalı başka bir grup araştırmacı da bu gen ile hastalık arasındaki bağlantıyı belirledi.
Bu hastalığın kökenindeki bir mutasyon, Iraklı Yahudi popülasyonlarında 2.500 yıldır diğer Yahudi popülasyonlarından izole edilmiş çeşitli mutant genlerin varlığıyla kanıtlandığı üzere, 2.000 yıldan biraz daha uzun bir süre öncesine dayanıyor gibi görünüyor.
Bu gen, granülositler , monositler ve eozinofillerde ifade edilir : bu lökositler , iltihaplanma mekanizmalarında rol oynar. Şimdi, keşfedilen proteinin etki mekanizmasını oluşturmak ve kolşisinin nasıl davrandığını belirlemek kalır.
Açık bir yol, gen tarafından kodlanan protein ile iltihaplanma mekanizmaları arasındaki etkileşimi incelemektir: eğer bir bağlantı kanıtlanırsa, yeni anti-enflamatuar moleküller geliştirilebilir.
Ailesel Akdeniz ateşinin patofizyolojisi son zamanlarda önemli ilerlemeler kaydetmiştir: pirin, inflamatuar bir reseptördür. Bazal durumda, fosforile serin kalıntıları seviyesinde pirine bağlı bir şaperon proteini (14.3.3 protein ailesinden) tarafından inaktif tutulur . Bu serinlerin defosforize edilmesi, pirin inflammasomunun aktivasyonu için temel bir ön koşuldur. İnaktivasyonu RhoA GTPaz inaktivasyonuna yol açar (örneğin bakteri toksinlerinin) kinazlar PKN1 / PKN2 ve pyrine bir defosforizasyon. Sağlıklı deneklerde, defosforizasyon aşaması tek başına pirin enflamasyonunun aktivasyonuna neden olmaz. Bunun tersine, FMF'li hastalarda, serinlerin defosforilasyonu, pirin inflammasomunun aktivasyonunu tetiklemek için tek başına yeterlidir. Bu, iki düzeyde düzenleme olduğunu ve FMF hastalarında ikinci düzenleyici mekanizmanın ((de) fosforilasyondan bağımsız) eksik olduğunu gösterir. Bu hatalı mekanizma muhtemelen FMF ile ilişkili patojenik mutasyonların çoğunun bulunduğu B30.2 alanı seviyesinde (ekson 10) bulunur. Muhtemelen bu alanın hücre iskeleti ( mikrotübüller ) ile etkileşimi , kolşisinin etkinliğinin önerdiği gibi başarısız olmaktadır .
FMF'ye neden olan mutasyonlar, pirin inflammasomunun aktivasyon eşiğini düşürür. Bu mutasyonlar, heterozigot durumda , Akdeniz havzasındaki daha yüksek prevalansını açıklayan tarihsel salgınlar (özellikle Yersinia pestis'in neden olduğu veba) karşısında seçici bir avantaj sağlayabilir .
Vakaların çoğunda kısa olan ve çocukluğun ötesine uzanmayan bir gecikme döneminden sonra, hastalık, birkaç günden birkaç yıla kadar değişen, asemptomatik düzensiz süreli dönemlerle ayrılan akut atakların başlamasıyla karakterize edilir.
Periyodik hastalığın semptomatolojisi iki yön sunar: paroksismal belirtiler, gürültülü fakat çoğu zaman kendiliğinden olumlu gelişme ve olası oluşumu prognozu koşullandıran kronik bir komplikasyon olan amiloidoz.
Periyodik hastalığın semptomları, hayatın ilk 10 yılında her seferinde ve 20 yaşından önce vakaların% 90'ında ortaya çıkar. 30 yaşından sonra bir başlangıç olağanüstüdür.
Vakaların büyük çoğunluğunda, durum akut karın krizi ile başlar ve cerrahi tipte bir acil durum sorununu ortaya çıkarır. Ataklar aniden ortaya çıkar, birkaç saat içinde zirveye ulaşır ve genellikle birkaç gün içinde geçer.
Tamamen öngörülemeyen bir şekilde kendilerini tekrarlarlar, bazen belirli faktörlerin tetiklediği gibi: olağandışı fiziksel aktivite, soğuğa maruz kalma, travma, ameliyat, enfeksiyon, yağlı diyet, duygu veya adet dönemi ...
Birkaç saat içinde 38 ila 39 ° C'ye (bazen 40 ° C ) ulaşan ani bir sıcaklık artışına neden olur . Bu ateşli ataklar ortalama yarım gün ila üç gün sürer. Bu erişim izole edilebilir, "sözde dalga" olabilir veya içgüdüsel bir tezahüre eşlik edebilir.
Ateş genellikle 12 ila 24 saat içinde azalır, ancak özellikle eklem hasarı olduğunda 5 gün veya daha uzun süre devam edebilir.
Bu krizlere çoğunlukla semptomların kökeninde seröz membranların iltihaplanması eşlik eder : peritonit ve iğrenç ağrı (vakaların% 90 ila 95'i), sinovit ve eklem ağrısı (vakaların% 20 ila 70'i), plörezi ve ağrı. Torasik (% 40), daha nadiren testis ( orşit ) veya kardiyak ( perikardit ).
Ataklar sırasında ateşin varlığı bu hastalığın varlığının iyi bir göstergesidir ancak döküntüler de ortaya çıkabilir. Ancak vakaların% 5'inde ateş olmayabilir.
Periyodik hastalığın en karakteristik belirtisidir ve ateşle birlikte en sık görülen semptomdur (vakaların% 90 ila 95'i).
Bazen savunma veya hatta gerçek paryetal kontraktür veya bağırsak tıkanıklığını düşündüren radyografik görünüm ile cerrahi bir acil durumu simüle eder.
Böyle bir tablo ortaya çıktığında (ilk kriz sırasında) teşhis çok zordur, cerrahi müdahale neredeyse kaçınılmazdır. Müdahale olmadığında, ağrı 6 ila 12 saat sonra azalmaya başlar ve 24 ila 48 saat içinde tamamen kaybolan kaybolmasına genellikle geçici ishal eşlik eder.
Cerrahi acil durumla ayırıcı tanı, titiz semiyolojik analize ve dikkatli izlemeye dayalı olarak genellikle çok hassastır. Krizin 24 saatten fazla uzaması, teşhisi yeniden gözden geçirmeli ve cerrahi müdahalenin saatini kaçırmamak için sürveyansı güçlendirmelidir.
Çoğunlukla çocuklarda (vakaların% 20 ila 70'inde), özellikle diz, ayak bileği, kalça ve omuz dahil büyük eklemlerde görülürler.
Genellikle bir monoartrit, daha nadiren oligoartrit veya poliartrittir. Ortak erişim iki şekilde olabilir.
En sık görülen akut ataklar, bazen milimetreküp başına 200 ila 1.000.000 element içeren, berrak, bulanık veya saf formlu bir sıvıdan oluşan geçici efüzyonla artrit resmi oluşturur, polinükleer nötrofiller esasen değişmez. Kriz 2 ila 3 gün içinde zirveye ulaşır, ardından yaklaşık 1 hafta içinde geriler, çoğu zaman herhangi bir etki olmaksızın.
Uzamış formlar daha seyrek görülür ve esas olarak diz ve kalçayı ilgilendirir. Tablo , genellikle önemli olan fleksum tutumu ve kemik demineralizasyonunun eşlik ettiği kronik monoartrittir . Semptomlar birkaç aydan 1 yıla kadar gerilemeye başlamaz ve sonunda çoğunlukla sekel olmaksızın kaybolur.
Ancak bazen dizde ve özellikle kalçada kronik yıkıcı bir artropati gelişerek fonksiyonel prognozu tehlikeye atar.
Göğüs erişimi24 ila 48 saat içinde tamamen gerileyen akut ateşli plörezi tablosu oluştururlar (vakaların% 40'ı).
Deri işaretleriEsas olarak alt ekstremitelerde eritem eritem (veya "psödo erizipel ") veya bazen vaskülit ile çeşitli başka lezyonlarla kendini gösterirler. .
Akut tek taraflı orşit ayrıca 16 yaşın altındaki erkek çocuklarda ve istisnai olarak periyodik aseptik menenjit veya perikarditte bildirilmiştir.
Periyodik hastalığın teşhisi hala tamamen kliniktir, çünkü çok sayıda araştırmaya rağmen, hastalığın hiçbir spesifik biyolojik belirteci gösterilememiştir.
Fibrinojen ve alfa2-globülinlerde bir artışa karşılık gelen küresel sedimantasyon oranındaki artış ve CRP ( reaktif protein C ) deneyi de dahil olmak üzere hastalığın enflamatuar doğası doğrulanmalıdır . Lökositoz az sabittir.
İmmünolojik araştırma ve özellikle otoantikor testi genellikle negatiftir.
Ağrılı bir atak sırasında iltihaplanma olmaması, periyodik hastalık tanısını ortadan kaldırır.
Spesifik bir biyolojik belirtecin yokluğunda, periyodik hastalığın teşhisi, muhtemelen kolşisin ile terapötik bir testle doğrulanan titiz bir semiyolojik analize dayanır.
Tanı, çocuklukta başlayan ve akut atak sırasında biyolojik bir inflamatuar sendromla desteklenen karakteristik semptomların eşlik ettiği tekrarlayan ateş nöbetleri olan bir hastada önerilmektedir.
Tedavinin teşhisi, şiddeti veya izlenmesi için farklı kriterler önerilmiştir.
Genetik bir test, hastalıktan sorumlu mutasyonların varlığını tespit edebilir. MEFV geninin bir veya iki mutasyonu, iki özdeş homozigot mutasyon (her iki ebeveynden gelen aynı mutasyon) veya iki farklı bileşik heterozigot mutasyon (her ebeveyn farklı bir mutasyon getirir) olabilir. Ancak bir sonucun olmaması teşhisi ekarte etmez.
Gerçekte, genetik analizin sonucu her hastanın bağlamına göre yorumlanmalıdır, çünkü karakteristik bozuklukları olan hastalar, özel veri tabanında henüz tanımlanmamış mutasyonların taşıyıcıları olabilir.
Şüpheli durumlarda, 3 ila 6 aylık bir terapötik kolşisin testi karar vermek için faydalı olabilir.
Tekrarlayan hastalığın prognozu, öncelikle amiloidoz riskine bağlıdır ve kolşisinin önleyici etkinliği ile tamamen değiştirilmiştir.
Amiloidoz ortaya çıkmazsa, prognoz nispeten iyidir ve bazı yazarlar için hayatta kalma süresi normal deneklerinkiyle aynı olacaktır.
Tedaviye erken başlanmazsa, ortaya çıkan ana komplikasyon , böbrek yetmezliğine yol açan ve diyaliz kullanımını gerektiren renal amiloidoz tip AA'nın gelişmesidir .
Renal amiloidoz, komplikasyonların açık ara en erken ve en yaygın olanıdır.
Periyodik hastalığın amiloid maddesi, AA amiloidoz proteinine özdeş fibrillerden oluşur ve merkezi sinir sistemi dışındaki tüm arteriyollerin duvarlarında yayılır; bu dağılıma renal yerleşim hakimdir.
Periyodik hastalık sırasında amiloidozun ortaya çıkması, zayıflatıcı ancak iyi huylu bir durumu neredeyse kesin bir ölümcül hastalığa dönüştürür. Kuzey Afrika kökenli Yahudiler ve Türkler arasında görülme sıklığı yüksek, Ermeniler, Araplar ve Aşkenazi Yahudileri arasında daha düşüktür.
Gelişimi iki ana aşamadan geçer. Başlangıç asemptomatiktir, ortalama süresi 3 ila 4 yıl olan orta derecede bir proteinüridir . Periyodik hastalık sırasında ortaya çıkması çok güçlü bir amiloidoz varsayımı oluşturur ve bu proteinüri yılda en az bir kez test edilmelidir.
Nefrotik faz, klinik ve biyolojik bir nefrotik sendromun ortaya çıkması ile karakterizedir . Histolojik doğrulama böbrek biyopsisi, rektal biyopsi (vakaların% 75 ila 85'inde pozitif) veya hatta kemik iliği biyopsisi ile sağlanabilir.
Ortalama 1-2 yıllık bir evrimden sonra, hızla ilerleyen böbrek yetmezliği ile üremik faza, 12-18 ay sonra terminal evresine ulaşmaya yol açar.
Hemodiyaliz döneminden önce , hayatta kalma süresi ortalama olarak proteinüri başlangıcından 7 yıl sonra ve böbrek yetmezliğinden 3 yıl sonraydı. Periyodik hastalığı ve son dönem hastalığı olan hastalar, hemodiyaliz ve böbrek nakli için iyi adaylardır.
Bu durumda esas risk, amiloid sürecinin diğer organlarda (özellikle kalp, bağırsak ve adrenallerde) devam etmesi ve greft üzerinde olası nüksetmesi, ortaya çıkması önlenebilen veya kolşisin ile tedaviye devam edilerek yavaşlatılabilen komplikasyonlardır.
Kronik peritonit, asit veya kist vererek bölünebilir . Bazen yıkıcı artrit veya artrit kalça veya omurgada görünebilir.
Hastalığın kronik doğası ve öngörülemeyen enflamatuar ataklar, sosyal sonuçlarıyla (okul veya mesleki devamsızlık) yaşam kalitesini etkiler.
Gebe kadınlarda, çoğu yazar, kolşisinin etkinliğinin keşfedilmesinden önce, hamilelik sırasında nöbetlerde bir düşüş olduğunu belirtti. Bununla birlikte, diğer yazarlar, periyodik hastalığı olan kadınlarda (gebeliğin başlangıcında kendiliğinden düşükler, erken doğumlar, vb.) Gebelik komplikasyonları riskinin daha yüksek olduğunu göstermiştir.
1972'den beri, periyodik hastalık vakalarının büyük çoğunluğu sürekli olarak kolşisin ile tedavi edilmektedir . Bu tedavi, teşhis doğrulanır doğrulanmaz veya kuvvetle şüphe edilir edilmez başlatılır ve ömür boyu devam eder.
Başlangıç dozu, deneğin yaşına ve durumuna göre değişir. Etkinlik, akut epizodların sayısı ve süresi ve herhangi bir rezidüel inflamasyon üzerinde değerlendirilir. Olağan dozaj, ağırlık ve yaşa bakılmaksızın 1 veya 2 doz halinde 1 ila 2 mg / gün mertebesindedir.
Bu terapötik yöntem, vakaların büyük çoğunluğunda saldırıları tamamen ortadan kaldırmayı veya en azından aralıksız bırakmayı mümkün kılar. Bu tedavinin mekanizması tam olarak anlaşılmasa da yaygın olarak kullanılmaktadır.
Kolşisin, artan dozlarda bile devam eden bir akut atakta aktiviteye sahip değildir. Semptomatik antiinflamatuar ve analjezik tedavi eklenir.
Kolşisin ile sürekli tedavi, paroksismal atakların nüksü üzerinde hiçbir etkisi olmasa bile, vakaların büyük çoğunluğunda amiloidoz başlangıcını önler veya en azından geciktirir.
Kolşisinin halihazırda ilan edilmiş bir amiloidoz karşısında iyileştirici etkisi daha azdır, ancak çok fazla olmaması koşuluyla stabilizasyona, gerilemeye ve hatta bazen proteinürinin kaybolmasına neden olabilir. / gün kullanılır.
Kolşisinin güvenliği çocuklarda (normal büyüme eğrisi) ve hamile kadınlarda (normal dozlarda) gösterilmiştir. Emzirmek mümkündür. Ana yan etki ishaldir ve genellikle iki ila üç hafta içinde kendiliğinden geçer.
Toksik etkilerle birlikte aşırı doz riskleri, özellikle böbrek yetmezliği ortaya çıktığında veya ilaç etkileşiminde ( makrolid antibiyotikler gibi ) ortaya çıkar.
Vakaların% 10'unda tedavi titizlikle takip edilse bile kolşisine direnç vardır (maksimum dozda etkisizlik). Tedavi daha sonra biyoterapilere ( canakinumab veya anakinra , anti-TNF, vb. Gibi interlökin 1 inhibitörü) dayalı olarak zayıf bir şekilde kodlanır .
Canakinumab, Novartis Pharma tarafından "Ilaris" veya ACZ885 adı altında pazarlanmaktadır . Bu molekül , iltihaplanma süreçlerinde rol oynayan interlökin-1 beta adlı bir proteini bloke ederek çalışır . Bu reçete, hastalık için bir referans merkezi ile işbirliği içinde yapılır.