Ubikitin
Ubikuitin a, proteini tek başına olarak 76 amino asit, bir protein markör ortadan kaldırmak için. Buna, organizmaların tüm hücrelerinin tüm hücre altı bölmelerinde lokalize olduğu için denir, her yerde olduğu söylenir . Ubikitinasyon eki (kovalent, enzimler E1, E2, E3 bir çağlayanı içinden bağımlı ATP) a özgü ve bir tarafından düzenlenen veya daha fazla ubikuitin belirtir protein hedefi (bu bir proteine dört ubikitin alır ayrışır). Bu post-translasyonel modifikasyonun ana işlevi, proteazomun proteolitik kompleksi tarafından işaretlenen proteinin tanınması ve ardından yok edilmesidir .
Yapısı
Ubikitin, 76 amino asitten oluşur ve yaklaşık 8500 Da'lık bir moleküler ağırlığa sahiptir . C-ucunda, E1 ile bir tiyol-ester bağı oluşturmasına izin veren bir glisin içerir . Yapısı, farklı ökaryot türleri arasında çok korunur : insan ubikitini ve bir mayanınki, protein dizileri için% 96 özdeşlik paylaşır.
Eylem mekanizması
Üç proteoliz sistemi vardır (proteinlerin yok edilmesi):
- spesifik olmayan sindirim enzimleri ( proteazlar ) tarafından imha : tripsin , pepsin , gıda proteinlerinin kimotripsin ;
- hücre proteinlerinin hücre içi proteazlar tarafından parçalanmasına ve geri dönüştürülmesine izin veren spesifik olmayan lizozomal sistem ;
- ubikuitin-proteazom sistemi hala hücre içi, ancak çok spesifik değil (çünkü protein değil, tanınan ubikitinlerdir), bozunacak proteinleri etiketlemek için bir sistem tarafından.
Ubikitin bir küçük protein tüm bulunan hücrelerin içinde ökaryotlar . Ana işlevi, diğer proteinleri proteolizlerine göre işaretlemektir. Birkaç ubikuitin molekülü, üç enzimin, E1, E2 ve E3-ligazlarının etkisiyle hedef proteine kovalent olarak bağlanır (poliubikitinasyon). Modifiye edilmiş protein daha sonra aktivitesi ubikitin tarafından düzenlenen ve proteolizin gerçekleştiği fıçı şekilli bir yapı olan proteazoma yönlendirilir . Ubikitin daha sonra substratından salınır ve yeniden kullanılabilir.
Diğer proteinlere bağlanmaya izin veren enzimlerin sıralı etkisi:
- Aktivasyon : ubikitinin aktive edici enzim E1 tarafından terminal karboksilasyonu
- Konjugasyon : aktive edilmiş ubikuitin molekülünün , konjüge enzimi E2'nin bir sülfid grubuna aktarılması .
- Transfer : ubikuitin molekülünün, bir E3 ubikuitin ligaz yoluyla degrade edilecek proteinin bir lizin alıcısının bir amil grubuna aktarımı . Bu protein önceden ligaza bağlanmıştı.
Bu işlem, bir polimer oluşana kadar birçok kez tekrar edilebilir . Proteinin proteazoma gönderilmesi ve parçalanması için proteine bağlı en az dört ubikuitin molekülüne ihtiyaç vardır .
E1, ubikitini bağlar; E1-Ubikuitin, E2'ye bağlanır ve sonra ubikitini E2'ye aktarır; E2-Ubikitin, E3'e bağlanır. E3-E2-Ubikuitin kompleksi aktif.
E1 ( ubikitin aktive edici enzim ) benzersiz olacaktır. Neredeyse yüz tip E2 ( ubikitin konjüge edici enzim ) ve 1000'den fazla tip E3 ( ubikitin-protein ligaz ) vardır, ikincisi reaksiyonun özgüllüğünü açıklar. E2 ve E3 genellikle sitoplazmada birbirleriyle ilişkilidir.
Ubikitin ayrıca zardan çıkarmak için zar ötesi proteinleri (örneğin reseptörler ) etiketleyebilir .
Tarihi
In 2004 , Aaron Ciechanover , Avram Hershko ve Irwin Rose alınan Nobel Kimya Ödülünü Ubikitine tarafından kontrol proteinin yıkımında çalışmaları için.
Ubikitin içeren hastalıklar
- Liddle sendromu ilk kez tanımlanan nadir bir hastalıktır 1960 tarafından Grant Liddle ile karakterize yüksek tansiyon ağır. Diğerleri arasında hastalığın nedenlerinden biri, ENaC sodyum kanalı alt birimlerinden birini kodlayan bir gendeki bir mutasyondur; bu, NEDD4 adı verilen spesifik E3 enziminin bağlanmasını ve dolayısıyla ENaC'nin bozulmasını önler.
- Parkinson hastalığı da, belirli enzimlerin E3 eksikliğine bağlı bazı maddelerin birikmesi neden olabilir.
- Bazı kanserler , inhibe edici proteinlerin aşırı degradasyonundan veya E3 enziminin modifikasyonuna bağlı olarak diğer proteinlerin birikmesinden kaynaklanabilir.
- Ubikuitin-proteazom sisteminin de belirli viral enfeksiyonlarda rolü olduğu düşünülmektedir.
Ubikuitin-proteazom sisteminin inhibisyonu
Bortezomib bu amaçla geliştirilen ilk moleküllerden biridir. Miyelom tedavisinde deneysel olarak kullanılmıştır .
Notlar ve referanslar
- Burada belirtilen kütle ve kalıntı sayısı değerleri , translasyon sonrası modifikasyonlardan önce , genin translasyonundan kaynaklanan protein öncüsü değerleridir ve fonksiyonel protein için karşılık gelen değerler .
- " ubiquitin bağımlı ayrıştırma yolunun " üzerine, planet-vie.ens.fr , ENS ve UPMC
- (in) O. Staub I. Gautschi, T. Ishikawa, K. Breitschopf, A. Ciechanover, L. ve D. Schild Rattan, "Epitelyal Na + kanalının (ENaC) ubikitinasyon yoluyla stabilite ve fonksiyonunun düzenlenmesi" , EMBO Dergisi cilt. 16, s. 6325–6336, 1997.
- (in) K. Tanaka, T. Suzuki, N. Hattori ve Y. Mizuno, "ubikitin, proteazom ve parkin ' , Biochim Biophys Açta , cilt. 1695, s. 235-247, 2004.
- (in) Paul G. Richardson vd. , "Nükseden, refrakter miyelomda bortezomib ile ilgili bir Faz 2 çalışması" , New Eng J Med , cilt. 348, s. 2609-2617, 2003.
- (tr) Eyal Reinstein ve Aaron Ciechanover, "Protein yıkımı ve insan hastalıkları: ubikitin bağlantısı" , Ann. Stajyer. Med. , uçuş. 145, s. 676-684, 2006.