Kronik miyelojen lösemi

Kronik miyelojen lösemi Hücre içinde metafaz , yeniden düzenleme bcr / abl saptanabilir pozitif hibridizasyon in situ floresans artışını (FISH) . Anahtar veri

Uzmanlık	Onkoloji

Sınıflandırma ve dış kaynaklar

ICD - 10	C92.1
CIM - 9	205.1
ICD-O	M 9875/3
OMIM	608232
Hastalıklar DB	2659
MedlinePlus	000570
eTıp	199425
eTıp	med / 371
MeSH	D015464
Uyuşturucu madde	Uramustine ( tr ) , busülfan , idarubisin , siklofosfamid , Plikamisin ( tr ) , hidroksiüre , tioguanin hidrat ( d ) , imatinib mesilat ( D ) ve pipobroman

Tıbbi uyarı

Kronik miyelojenöz lösemi ( CML ), a, proliferasyon miyeloid granül soy ve dalak medüller seviyesinin engellemeden monoklonal baskın olgunlaşması.

İnsanlarda, 4 ana miyeloproliferatif sendromdan biridir ( polisitemi vera , esansiyel trombositemi ve miyeloid splenomegali ile ). Esas olarak 30 ila 50 yaş arasındaki yetişkinleri etkiler ve benzene ve iyonlaştırıcı ışınlara maruz kalması tercih edilir .

Klinik semptomlar

Başlangıç ​​sinsidir ve bazı vakalar, görünüşte sağlıklı deneklerde rutin kan sayımı sırasında tesadüfen keşfedilir .

Genel belirtiler

Genel durum başlangıçta iyi korunmuştur. Ateş yok veya ateşe düşüyor . Ancak hasta yorgunluk, terleme, iştahsızlık ve bazen nefes darlığı yaşar . Bazı deneklerde ilk başta hipertiroidizmden şüphelenilebilir  : gerçekten de artan bir bazal metabolizma vardır, ancak bu lösemik proliferasyonun bir sonucudur (tüm neoplastik durumların hipermetabolizması ).

Kan anormalliği ile ilgili semptomlar

Anemi ve eğilim enfeksiyonları beyaz kan hücreleri fonksiyonel olması nedeniyle, genellikle evrim ilk aylarında eksik. Biraz daha sık kanama eğilimi vardır (diş eti kanamaları, burun kanaması , purpura , diş avülsiyonları sırasında kanamalar).

Lösemi dokusunun gelişimi ile ilgili semptomlar

a) Dalak büyüktür ( splenomegali ): bazen sol iliak fossayı etkiler. Perisplenit olmadıkça zor ve ağrısızdır . Bu durumda palpasyon veya oskültasyonda bir sürtünme algılayabiliriz. Splenomegali sıklıkla epigastriyumda veya sol hipokondriyumda ağırlık, bazen de perisplenit durumunda şiddetli ağrı ile kendini gösterir.

b) Vakaların çoğunda lenf düğümleri genişlememiştir. Lenfadenopatili formlar genellikle ciddi kabul edilir.

c) Karaciğer , en azından sonunda, genellikle biraz büyümüştür.

d) Kemikler kendiliğinden veya baskı altında ağrılı olabilir.

Sitogenetik ve etiyoloji

İlk anormallikler

• Philadelphia kromozomu (Ph):
  Uzun kolunda kısaltılmış bir 22 kromozomudur, çoğunlukla karşılıklı bir t (9; 22) (q34; q11) sözde standart translokasyonun sonucudur . Vakaların% 90'ından fazlasında bu formda veya diğerlerinde mevcuttur.
• Gen kesme noktaları:
  • Büyük olarak, (uzun kolu üzerinde bir uzunluk kazancı) kromozom 9 üzerinde yer alan , intron 1 ABL geni ile nükleer ve sitoplazmik bir ürün, kontrol ile olan atm , RB1 ve p53 , hücre çoğalması , özellikle DNA hasarı onarım gerektirir  ;
  • ve kromozom 22 üzerinde, eksonlar b2 ve b3 veya b3 ve b4 arasında, tüm hastaların etki noktalarının gruplandırıldığı BCR geninin M-bcr bölgesinin birkaç kb'sinde.
• BCR / ABL
  neojen : Bir kimerik neojen oluşur: BCR / ABL. BCR-alma ilk bölümü, onun ile promoter kromozom 22 üzerinde kalan, kromozom 9 gelen hemen hemen tüm genini temsil eden, ABL fragmanı ile bir süreklilik içinde yapılır haberci olduğu çevrilmiş bir hibrit proteini içine p210 Bcr -Abl (210 kDa). Büyük ölçüde baskındır, burada habercinin alternatif bir birleşiminden (izole edilmiş, akut lenfoblastik lösemiyi karakterize eder ) ortaya çıkan, daha kısa bir formun küçük bir miktarı olan p190 ile ilişkilidir .
  
• Varyantlar translokasyon kromozom 9 ve kromozom 22 ek olarak bir ya da daha fazla kromozoma dahil, ama yine de proteinleri b2 / a2 veya b3 / a2 üretimine yol (vakaların 10% 'den daha az) kompleksleri. Hastaların% 5'inde karyotip normal iken BCR / ABL gösterilebilir . Bu Ph-BCR / ABL + CML'de, olağan görünüm ve evrim, kötü huylu popülasyonun tek belirtecidir ve bu vakaları tanımlamak için moleküler biyolojiye (ve / veya in situ hibridizasyona ) başvurulmalı ve takip edilmelidir . Bu çeşitli protein türlerinin ilgili etkisi tartışmalı olmaya devam etmektedir. P230'da polinükleer olarak adlandırılan ve sıklıkla hiperplatelet hastalığının daha yavaş ilerlemesi ve p190'da nadir, agresif bir miyelomonositik antite ile seyreden nadir formlar vardır.
  
  
  
  
  
• Sözde atipik KML
  Başlangıçta KML'yi uyandıran vakaların yaklaşık% 5'inde ne Ph ne de BCR / ABL füzyonu vardır. Hematolojik nüanslar, bu hemopatileri, daha olumsuz bir evrimle ayırt eder.

İkincil anormallikler

Ek kromozomal (süpernümerar kromozomlar + 8, + Ph, + 19, bir izo 17q varlığı) ve / veya gen (çarpıcı p53, p16, Rb) anormallikleri , AT anında hemen hemen sabittir. Bcr-Abl'ye bağlı olan ve CML'nin ayrılmaz bir parçası olan genomik kararsızlıktan kaynaklanırlar. En azından kısmen, çeşitli DNA sitelerinin anormal metilasyonuna bağlanabilir . Bu anormalliklerin sayısı ve doğası hastalığın prognozunu, tedavi seçimini ve seyrini etkiler.

Laboratuvar incelemeleri

• Kan sayımı
  • Beyaz kan hücreleri daha büyük, 50 g / l ve tipik olarak, G-100 ve 300 / L (100 000-300 000 / mm) 'dir. Bununla birlikte, sayıları çok daha yüksek olabilir ve 1000 G / L'ye (yani 1 milyon / mm3) ulaşabilir: bu durumlarda, tüpte kanın tortulaşmasının, eritrosit tortusu ile eritrosit tortusu arasında kalın, kremsi bir lökosit tabakası gösterdiği durumdur. plazma, hastalık gerçekten Virchow tarafından verilen lösemi ("beyaz kan") adını hak ediyor . Kronik miyelozun alt ve alösemik formları nadirdir. Niteliksel olarak, bu GB'ler esas olarak olgun granülositler , esas olarak nötrofiller tarafından temsil edilir (% 50-70). Eozinofiller ve bazofiller da çok çoktur. Beyaz kan popülasyonunun geri kalanı, granülositlerin hemen öncüleriyle temsil edilir: metamiyelositler , miyelositler ve promiyelositler , özellikle nötrofiller. Miyeloblastlar (1-5%) birkaçıdır. Sayılarla ortaya çıkmaları, akut dönüşümün başlangıcına işaret ediyor.
  • Kırmızı kan hücreleri  : En azından başlangıçta anemi yoktur veya orta derecede. Bazı eritroblastlar bulabiliriz . Terminal dönemde anemi şiddetli hale gelir.
  • Trombositler  : Başlangıçta trombosit sayısı sıklıkla artar. Trombositopeni akut dönüşümü ile taşındı.

• Miyelogram
  • Kemik iliği o granulopoietic dokusunun hiperplazi gösteren, hücrelerde çok zengindir.

• Sitogenetik ve moleküler biyoloji
  • Karyotip  : Philadelphia kromozomunun (9:22) ve olası ek kromozom anormalliklerinin tespiti ve izlenmesi . Vakaların% 95'i Ph +, sadece% 5'i Ph-.
  • FISH  : Bcr-Abl füzyon geninin araştırılması ve izlenmesi.
  • RT-PCR

• Diğer incelemeler: Kandaki ürik asit seviyesi ve ürik asidin idrarla atılımı , çoğalan dokunun nükleik asitlerinin hipermetabolizması ile bağlantılı olarak genellikle artar .

Evrim ve prognoz

Kronik miyelojenöz lösemi (KML) uzun süredir kötü prognozlu bir hastalık olarak kalmıştır ve kaçınılmaz olarak herhangi bir terapötik olasılıktan kaçabilecek akut lösemiye dönüşmüştür.

Allojenik kemik iliği nakli o sırada mevcut olan tek iyileştirici tedaviydi, ancak uyumlu donörler nadir olduğu ve ölüm oranı% 20'ye yaklaştığı için tüm hastalar bundan fayda sağlayamadı.

2000'lerin başından bu yana, kanser hücrelerinin anarşik büyümesini engellemeyi mümkün kılan yeni sözde hedefe yönelik tedaviler hastalığın prognozunu değiştirdi. KML hastaları artık durumlarının normal bir yaşam beklentisi ile devam eden tedaviye tabi profesyonel bir faaliyetin devamına izin verecek noktaya kadar stabilize olduğunu görmeyi bekleyebilirler. Bu yeni tedavilerin ilk temsilcisi, BCR / ABL tirozin kinaz aktivitesinin yarışmalı bir inhibitörü olan imatinib mesilattır ( Glivec ) . 2001 yılında, kronik miyeloid löseminin tedavisi için öksüz ilaç olarak Avrupa pazarlama izni aldı. Yeni moleküller dirençli bireyler için kullanılabilir Glivec gibi dasatinib ( Sprycel ) 2006 ve beri pazarlanan nilotinibin ( TASIGNA'nın ) 2008 yılından bu yana.

Ayırıcı tanılar

KML , hematolojik tablonun ve bazen klinik tablonun (anemi, büyük dalak, hemorajiler) lösemilere bir miktar benzerlik gösterdiği lösemik olmayan durumlar olan lösemoid reaksiyonlarla pek karıştırılamaz . Ayırıcı tanı muhtemelen gerekli trombositemi olabilir . Karyotip, patolojiyi tamamen ayırt etmeyi mümkün kılar.

Komplikasyonlar

• Vasküler: tromboz ve kanamalar
  Herhangi bir miyeloproliferatif sendroma eşlik eden trombositoz ve trombositopeni, venöz tromboz ve kanamaların nedeni olabilir (peptik ülseri düşünün). İlişkili olabilecek trombopati kanama riskini artırır.
• Damar: leukostasis
  Leukostasis hiperlökositoz nedeniyle akut solunum yetmezliğine neden olabilir. Fundusta da lösemik retinit görülebilir.
• Metabolik: hiperürisemi
  Hiperökositozun bir sonucu olan hiperürisemi , gut atakları veya renal kolik ile kendini gösterebilir.
• Hematolojik: splenomegali
  Splenomegali, trombositopeni ve aneminin eşlik ettiği hemodilüsyon ve hipersplenizm ile komplike olabilir. Büyük olduğunda dalak enfarktüsleri veya hatta dalak yırtılması riski olabilir.
• Hematolojik: kemik iliği yetmezliği
  Hastalığa eşlik eden miyelofibroz, kemik iliği yetmezliğinin nedeni olabilir. Daha sonra asteni, kanamalar ve piyojenik enfeksiyonlarla kendini gösteren pansitopeni (anemi, trombositopeni ve nötropeni) buluruz. Kemik iliği yetmezliği, hastalığın hızlanmış veya akut fazı sırasında omuriliğin olgunlaşmamış hücreler tarafından, blastlar tarafından istila edilmesine de bağlı olabilir.
• Hematolojik: akut lösemi
  Tedavi edilmeyen seyir sırasında ikincil akut lösemiye dönüşüm veya akutlaşma sabittir. Vakaların% 70'inde akut miyeloid lösemi,% 20 akut lenfoid lösemi ve% 10 akut farklılaşmamış lösemidir. Dönüşüm, genel durumdaki bir değişiklik, bir tümör sendromunun ortaya çıkması, kemik iliği yetmezliği ve kan sayısındaki blastların artmasıyla kendini gösterir. Çok kötü bir prognozla, bu ikincil akut löseminin seyri genellikle 6 aydan kısa bir süre içinde ölümcül olur. Mevcut tedaviler, kemik iliği nakli, interferon, Glivec prognozu değiştirdi.

Tedavi

Çok nadir istisnalar dışında, kronik miyelojenöz lösemi tedavi edilemez. Hedefe yönelik tedavilerin yakın zamanda gelmesinden önce, Misulban ve Hydrea gibi geleneksel ilaçlarla medyan hayatta kalma oranı 5 yıldı ve sonuç, akut lösemiye dönüşerek sürekli olarak ölümcül oldu. Tedavi, akut dönüşümü olabildiğince geciktirmeyi ve komplikasyonları önlemek için lökositozu kontrol etmeyi amaçladı.

Kemik iliği naklinden sonra, 50 yaşın altındaki hastalar için aile (kardeşler) veya aile dışı donörden bir tedavi mümkündür .

Alfa interferon çok daha uzun remisyon başarır.

1990'ların sonundan bu yana Glivec, Sprycel ve hatta Tasigna gibi yeni ilaçların pazarında ortaya çıkan birkaç ilaç devrimi de devam ediyor. Glivec'e ( Imatinib ) gelince , prognozu kökten değiştirerek uygun tedavi takibine tabi olan hastaların normal bir yaşam beklentisine ve iyi bir yaşam kalitesine sahip olmalarına izin verir. 2001'de pazarlanan bu tedavi, kanser hücrelerini hedeflemeyi mümkün kılar: CML'nin kromozomal anomalisi, 9 ve 22 numaralı kromozomlar arasında (bcr ve abl genleri düzeyinde) bir translokasyona neden olur ve bu da anormal (şiddetlenmiş) bir proteinin oluşumuna izin verir. ) tirosin kinaz aktivitesi. Bununla birlikte, hücrelere anarşik bir şekilde çoğalmaları için "emir veren" ve apoptoza (programlanmış hücre ölümü) girmelerini engelleyen bu faaliyettir. Glivec bu proteinin adenozin trifosfat bağlanma sitesine bağlanan düzgün çalışmasını engelleyen ve emir kanserli çoğalmasını elde çünkü tirosinin bir inhibe edici etki, Bcr-Abl kinaz aktivitesi vardır. Şimdi tarafından kullanılan bugüne kadar hedeflenen bir terapidir 1 st  niyet .

Glivec çok pahalı bir ilaçtır (Fransa'da 2.309,69 €, 2014'te otuz Glivec 400 tabletlik kutu). Fransa'da Sosyal Güvenlik tarafından% 100 geri ödenirse ve 2002'den beri Belçika'da, fakir ülkelerdeki birçok hasta buna rücu edemez. Bu durum birçok insani yardım derneğinin protestolarına yol açmaktadır. İçindeNisan 2013Yeni Delhi Yüksek Mahkemesi, Novartis şirketi tarafından, en fazla sayıda erişilebilen jenerik bir ilacın geliştirilmesine izin vermek için dosyalanan patenti, bunun piyasadaki etkilerinden endişe duyan ilaç şirketlerinin hayal kırıklığına uğrattı. .

Notlar ve referanslar

1. "  Bağışla ilgili her şey | Don de Moelle Osseuse  ” , www.dondemoelleosseuse.fr adresinde ( 11 Kasım 2018'de erişildi )
2. "  Glivec şimdi iade edilir  " üzerine, La Belgique Libre ,6 Kasım 2002( 30 Haziran 2019'da erişildi ) .
3. Julien Bouissou , "  Novartis meselesi: Hindistan jenerik ilaçları koruyor  ", lemonde.fr ,1 st Nisan 2013( çevrimiçi okuyun )

Ayrıca görün

İlgili Makaleler

• Lösemi
• Kronik lenfoid lösemi

Dış bağlantılar

• CMLösemi
• "Orphanet" te kronik miyeloid lösemi
• Fransa kronik miyeloid lösemi grupları arası KML konusunda uzmanlaşmış doktorlar, biyologlar ve eczacılar derneği
• LMC Fransa CML'den (kronik miyeloid lösemi) etkilenen hastalar ve hastaların yakınları Derneği.