Krebs döngüsü , ayrıca adı sitrik asit döngüsü anglicism ile olan metabolik yol , tüm mevcut organizmaların aerobik esas işlevi olan ve okside grupları asetil , özelde, bozulma ve karbonhidratlar , yağlar ve protein , enerji geri kazanmak üzere sekiz elektronun yüksek potansiyeli formu ve bir GTP veya ATP molekülünün transferi ; Yüksek aktarım potansiyeli olan elektronlar, geri kazanılan NADH ve ubikuinolden (CoQ 10 , H 2veya koenzim Q 10 indirgenmiş ), daha sonra oksidatif fosforilasyon ile ek ATP moleküllerinin oluşumuna izin vermek için solunum zinciri boyunca dolaşabilir .
Bu döngü, 1930'larda aşamalar halinde keşfedildi , birçok elementi Macar moleküler biyolog Albert Szent-Györgyi tarafından tespit edilirken, döngüsel işleyişi 1937'de Alman biyokimyacı Hans Adolf Krebs tarafından vurgulandı . Prokaryotların sitoplazmasında ortaya çıkıyor ve içinde mitokondri içinde ökaryotlar . Bu bir döngüdür çünkü son metabolit olan oksaloasetat da ilk reaksiyonda yer alır. İlk adım, asetil grubunu transfer etmektir asetil-CoA üzerine oksaloasetat formu sitrat İngilizce ve Alman dilde halkaya adını verdi. Aşağıdaki adımlar, her biri belirli bir enzim tarafından katalize edilen ve asetil grubunun kademeli olarak iki karbon dioksit molekülüne (CO 2) oksidasyonuna yol açan bir reaksiyon dizisi oluşturur.). Bunu yaparken, bu döngü aynı zamanda belirli proteinojenik amino asitlerin biyosentezi için öncüler üretirken , NADH çok sayıda biyokimyasal reaksiyonda kullanılabilir .
Krebs döngüsü, poliholositlerin ( glikoliz , pentoz fosfat yolu ), lipitlerin ( β-oksidasyon ) ve amino asitlerin bozulmasının ortak son noktasıdır ve bu da asetil-CoA oluşumuyla sonuçlanır; ikincisi, asetil gruplarının piruvattan taşınmasının bir şeklidir . Döngüde çeşitli biyosentezlere izin veren kaçış reaksiyonları da vardır; Hayvanlarda bulunmayan ancak özellikle bitkilerde bulunan glioksilat döngüsü , Krebs döngüsünü kullanan bu tür metabolik yolların diğerleri arasında bir örneğidir.
Krebs döngüsü birçok metabolik yollar, her ikisi için de gerekli olması anabolik ve katabolik , muhtemelen sırasında gerçekleştirilecek hücresel metabolizmanın ilk yapı taşlarından biri olduğunu düşündürmektedir evrim. , Muhtemelen tarafından abiogenesis . Anaerobik bakterilerde meydana gelen reaksiyonlarla ilgilidir ve birkaç aşamada geliştiği söylenir; Krebs döngüsünün teorik olarak birkaç alternatifi var, ancak ikincisi en verimli gibi görünüyor: eğer birkaç alternatif bağımsız olarak geliştiyse, hepsi Krebs döngüsüne doğru birleşmiş olmalı.
Aşağıdaki tablo, sekiz farklı enzim tarafından katalize edilen Krebs döngüsünün on aşamasını özetlemektedir . Bu adımlar türe bağlı olarak önemli ölçüde korunur , ancak diğer yandan enzimler bir organizmadan diğerine oldukça önemli ölçüde farklılık gösterebilir. Bu tabloda gösterilen reaksiyonlar ve enzimler memelilerde yaygın olanlardır .
Yüzeyler | Ürün:% s | Enzim | Reaksiyon türü | Uyarılar | |
---|---|---|---|---|---|
1 |
Oksaloasetat + Asetil-CoA + H 2 O |
Sitrat + CoA-SH |
Sitrat sentaz ( EC ) |
Krotonizasyon | Tersinmez, bir moleküldeki oksaloasetatı (4C) altı karbon atomuna kadar genişletir . |
2 | Sitrat |
cis -Aconitate + H 2 O |
Akonitaz ( EC ) |
Dehidrasyon | Tersinir izomerizasyon |
3 |
cis -Aconitate + H 2 O |
İzositrat | Hidrasyon | ||
4 |
İzositrat + NAD + |
Oksalosüksinat + NADH + H + |
İzositrat dehidrojenaz ( EC ) |
Oksidasyon | NADH ürünü (2,5 ATP'ye eşdeğer ) |
5 | Oksalosüksinat |
α-Ketoglutarat + CO 2 |
Dekarboksilasyon | Reaksiyonun sınırlandırılması, geri çevrilemez adım, beş karbon atomlu bir molekül üretme. |
|
6 |
α-Ketoglutarat + NAD + + CoA-SH |
Süksinil-CoA + NADH + H + + CO 2 |
Α-Ketoglutarat dehidrojenaz kompleksi ( EC ) |
Oksidatif dekarboksilasyon |
Geri dönüşü olmayan bir adım, üretim NADH (2.5 eşdeğer ATP ) (hariç dört karbon atomu olan bir moleküle gelen koenzim A ) |
7 |
Süksinil-CoA + GSYİH + P i |
Süksinat + CoA-SH + GTP |
Süksinil-CoA sentetaz ( EC ) |
Fosforilasyon | veya GDP → GTP yerine ADP → ATP , bir ATP molekülü veya eşdeğeri üretir Kondenzasyon reaksiyonu arasında GSYİH ile P i ve hidroliz ve süksinil-CoA molekülü içeren , H 2 O reaksiyonun dengesi için gereklidir. |
8 |
Süksinat + CoQ 10 |
Fumarat + CoQ 10 H 2 (ubiquinol) |
Süksinat dehidrojenaz ( EC ) |
Oksidasyon | Protez grubu olarak FAD kullanır (FAD → FADH 2reaksiyonun ilk aşamasında), 1.5 ATP'ye eşdeğer |
9 |
Fumarat + H 2 O |
L- Malat |
Fumaraz ( EC ) |
Hidrasyon | |
10 |
L -Malate + NAD + |
Oksaloasetat + NADH + H + |
Malat dehidrojenaz ( EC ) |
Oksidasyon | Tersinir (gerçekte, denge L- malat oluşumunu teşvik eder ), NADH'nin ürünü (2,5 ATP'ye eşdeğer ) |
Sitrat sentaz yoğunlaşır oksaloasetat ve asetil CoA olarak sitrat tahliyesi ile CoA . Geçici bir ara ürün olan sitroil-CoA oluşur . Asetil-CoA'nın tioester bağı , yüksek hidroliz potansiyeli olan bir bağdır . Hidrolaz ve sentaz aktivitelerinin birleşmesi , sentez reaksiyonunu termodinamik olarak mümkün kılar. Bu reaksiyon, reaksiyon hızı üzerinde negatif efektör olarak süksinil-CoA , NADH , asetil-CoA , sitrat ve ATP ile döngünün düzenleyici bir adımıdır .
+ asetil-CoA + H 2 O → CoA + | ||
Oksaloasetat | Sitrat | |
Sitrat sentaz - EC |
Akonitaz , bir liyaz , katalize dehidratasyon arasında sitrat içinde sis -aconitate . Sitrat molekülü simetrik görünse de, suyun ayrılışının oksaloasetattan türetilen karbon atomları arasında gerçekleştiği gösterilmiştir :
H 2 O + | ||
Sitrat | cis -Aconitate | |
Aconitase - EC |
Akonitaz da hidrasyonunu katalize sis -aconitate içinde izositrat :
+ H 2 O | ||
cis -Aconitate | İzositrat | |
Aconitase - EC |
Katalize önceki iki adım asonitaz , yol izomerizasyon bölgesinin sitrat için izositrat :
H 2 O + | ||||
Sitrat | cis -Aconitate | İzositrat | ||
Aconitase - EC |
İzositrat dehidrojenaz , bir oksidoredüktaz , katalize oksidasyonu ve izositrat içinde oxalosuccinate :
+ NAD + NADH + H + + | ||
İzositrat | Oksalosüksinat | |
İzositrat dehidrojenaz - EC |
Ökaryotik kullanımı izositrat dehidrojenaz , NAD + 'ye bağlı ( EC bir şekilde gerektirir), kofaktör iyonların Mn + 2 veya Mg + 2 . Prokaryotlarda kendileri izositrat dehidrojenaz kullanımı NADP + 'ye bağlı ( EC ).
İzositrat dehidrojenaz da katalize dekarboksilasyonu ve oxalosuccinate , uçucu madde, α-ketoglutarat evrimi ile CO 2, geri dönüşü olmayan bir reaksiyonla:
→ CO 2 + | ||
Oksalosüksinat | α-Ketoglutarat | |
İzositrat dehidrojenaz - EC |
Aynı zamanda, negatif efektörler olarak NADH ve ATP ile döngüde düzenleyici bir adımdır . Aksine, ADP'nin varlığı, izositrat dehidrojenazın aktivitesini ve dolayısıyla bu reaksiyonun hızını arttırır.
Dehidrogenaz kompleksinin α-ketoglutarat katalize oksidatif dekarboksilasyon ve α-ketoglutarat için süksinil-CoA üretimi ile NADH + H + ' ve serbest CO 2. O dönüştürme benzer bir reaksiyon olan piruvat için asetil-CoA ile katalize piruvat dehidrogenaz kompleksinin . Bu enzim kompleksi art arda üç enzimi - α-ketoglutarat dehidrojenaz , dihidrolipoamid S-süksiniltransferaz ve dihidrolipoil dehidrojenaz - ve beş kofaktör içerir : TPP , lipoamid , koenzim A , FAD ve NAD + . Bu reaksiyon geri döndürülemez.
+ CoA-SH + NAD + → NADH + H + + CO 2 + | ||
α-Ketoglutarat | Süksinil-CoA | |
Α-Ketoglutarat dehidrojenaz kompleksi - EC |
NADH , GTP ve süksinil-CoA enzim kompleksi aktivitesine negatif efektörleri bulunmaktadır.
Sentetaz sukkinil CoA veya süksinat thiokinase dönüştürür süksinil-CoA içine süksinat ve koenzim A'nın bir molekülünü oluşturma, GTP içinde hayvan veya ATP içinde bitki ve bakteri . Bu reaksiyon tersine çevrilebilir.
+ GDP / ADP + Pi GTP / ATP + CoA + | ||
Süksinil-CoA | Süksinat | |
süksinil-CoA sentetaz (GTP / ATP oluşturan) - EC / EC |
Süksinat dehidrojenaz , bir oksidoredüktaz , katalize oksidasyonu ait süksinat içine fumarat eş zamanlı olarak indirgenmesi ile birlikte ubikinon ( Q koenzimi 10) ubiquinol (CoQ 10 H 2). Bu enzim flavoprotéique için ADF karmaşıktır II ve solunum zinciri . Bu tarafından inhibe edilir malonat . FAD enzime kovalent olarak bağlı bir protez grubu olduğundan, yalnızca elektronları ve protonları "gerçek" CoQ 10 substratına iletir..
+ FAD FADH 2 + | ||
Süksinat | Fumarat | |
Süksinat dehidrojenaz - EC |
Bu reaksiyon, döngüdeki dördüncü ve son düzenleyici reaksiyondur. Malonate, buradaki rekabetçi engelleyicidir.
Fumaraz , bir liyaz hidrasyonunu katalize fumarat için L -malate .
+ H 2 O | ||
Fumarat | L- Malat | |
Fumarase - EC |
Malat dehidrojenaz , bir oksidoredüktaz dönüştürür L -malate içinde oksaloasetat oluşumu ile NADH + H + ' .
+ NAD + NADH + H + + | ||
L- Malat | Oksaloasetat | |
Malat dehidrojenaz - EC |
Bu reaksiyon, ökaryotlarda NAD + bağımlı malat dehidrojenaz ( EC ) ve prokaryotlarda kinona bağımlı ( EC ) ile katalize edilir .
Krebs döngüsü, sekiz farklı enzim tarafından katalize edilen 10 adımdan oluşur . Döngüsü sırasında bir mesafede, üretilen mol arasında asetat ve en fazla CO 2 aşamadave H 2 O :
Krebs döngüsünün yalnızca bir ATP eşdeğeri (bir GTP ) ürettiği , yani glikolizden daha azını ( bir glikoz molekülü için dört ATP molekülü , ikisi glikolizin "aktivasyon" aşamasında kullanılır ) ürettiği görülebilir . - fosforilasyonlara karşılık gelen 1. ve 3. adımlar ). Potansiyel kimyasal enerjinin çoğu indirgeme gücü şeklinde üretilir ( NADH + H + ve CoQ 10 H 2). Bu indirgeme gücü daha sonra kullanılan solunum zinciri ve mitokondri diğer 11 üretmek için ATP molekülleri ile bir proton gradyanı ve ATP sentaz bazen yanlış Krebs döngüsü atfedilir.
Açıklama | Yüzeyler | Ürün:% s |
Krebs döngüsü tarafından asetil-CoA'nın tüm oksidasyon reaksiyonlarının toplamı ( solunum zinciri hariç ) şunlara karşılık gelir: | Asetil-CoA + 3 NAD + + CoQ 10 + GSYİH + P i + 2 H 2 O | → CoA-SH + 3 (NADH + H + ) + CoQ 10 H 2 + GTP + 2 CO 2 |
Piruvatın dekarboksilasyonuna geri dönersek , sonuçlar şöyle olur: | Piruvat + 4 NAD + + CoQ 10 + GSYİH + P i + 2 H 2 O | → 4 (NADH + H + ) + CoQ 10 H 2 + GTP + 3 CO 2 |
Oksidasyonu için arkasını gidiyor glukoz tarafından glikoliz , sonuçlar hale gelir: | Glikoz + 10 NAD + + 2 CoQ 10+ 2 ADP + 2 GSYİH + 4 P i + 2 H 2 O | → 10 (NADH + H + ) + 2 CoQ 10 H 2 + 2 ATP + 2 GTP + 6 CO 2 |
Bu, toplamda aerobik solunumun tamamı için karşılık gelir ( glikoliz , Krebs döngüsü, NAD + ve CoQ 10 koenzimlerinin azalması)tarafından solunum zinciri arasında) 30 ve 38 ATP kısmen bağlı tahmini glikoz molekülü için, ATP bağımlı mitokondriyal transfer NAD taşımak için kullanılan + glikoliz.
Glikozun aerobik solunum yoluyla kullanılması, fermantasyondan daha enerjiktir .
Çok miktarda asetil-CoA varlığında , özellikle şiddetli insülin eksikliği olan şeker hastalarında veya uzun süreli açlıktan sonra Krebs döngüsü bunalmış olabilir ( daha fazla ayrıntı için diyabetik ketoasidoza bakınız).
Krebs döngüsü genellikle türler arasında çok korunmuş olsa da , farklı taksonlarda bulunan enzimlerde önemli farklılıklar vardır . Özellikle prokaryotlar ve ökaryotlar arasında farklılıklar vardır . Bu durumda, dönüştürme D - treo -isocitrate için α-ketoglutarat , bir ile katalize edilmektedir NAD + 'ye bağlı izositrat dehidrojenaz ( EC , ökaryotlarda ama) NADP + ' ye bağlı ( EC prokaryotlarda). Aynı dönüştürülmesi için de geçerlidir L -malate için oksaloasetat bir katalize, NAD + 'ye bağlı malat dehidrojenaz ( EC , ökaryotlarda ve) kinon bağımlı ( EC prokaryotlarda).
Dönüştürülmesi süksinil-CoA için süksinat ile süksinil-CoA sentetazı önemli değişkenlik sergiler. Canlıların çoğu ADP'ye bağımlı bir enzim ( EC ) kullanırken, memeliler de bu enzimin GDP'ye bağımlı izoformunu ( EC ) kullanır. Bu iki enzim formunun her birinin kullanım oranı, dikkate alınan dokulara bağlıdır . Acetobacter aceti (en) gibi asetat üreten bazı bakterilerde , bu reaksiyonu katalize eden tamamen farklı bir enzimdir, bu durumda süksinil-CoA: asetat CoA-transferaz ( EC ): bu enzim, asetik bu organizmalarda Krebs döngüsü ile asit metabolizması. Helicobacter pylori gibi bazı bakteriler , bu reaksiyon için daha da farklı bir enzim kullanır, bu durumda 3-oksoasit CoA-transferaz ( EC ).
Dönüştürülmesinde demek ki, önceki adımda, bazı farklılıklar vardır α-ketoglutarat için succinly-CoA . Çoğu canlı, α-ketoglutarat dehidrojenaz kompleksini kullanır , ancak bazı bakteriler α-ketoglutarat sentaz ( EC ) kullanır. Bakteriler de dahil olmak üzere diğer organizmalar, arkeler süksinat süksinil-CoA ve dönüştürmek α-ketoglutarat baypas tam ototrofik ve zorunlu methanotrophic ile süksiniksemialdehit arda hareketiyle α-ketoglutarat dekarboksilaz ( EC ) ve süksinat-dehidrogenaz ( EC ).
Krebs döngüsünün geri döndürülemez aşamaları düzenlenebilir: sitrat sentaz , izositrat dehidrojenaz ve α-ketoglutarat dehidrojenaz kompleksi aşaması :
Krebs döngüsü düzenlenmesi esas mevcudiyetine dayanır alt-tabaka ve inhibisyonu , reaksiyon ürünleri. Bu reaksiyonlar düzenlenmemiş olsaydı, Krebs döngüsü aşırı ATP üreterek ve NADH gibi koenzimleri azaltarak büyük miktarlarda metabolik enerjiyi boşa harcardı .
2007'de yayınlanan çalışma, Krebs döngüsü ara ürünleri ile hipoksiye bağlı faktörlerin ( HIF ) düzenlenmesi arasında önemli bir bağlantı olduğunu gösterdi . Bunlar bir rol oynadığı homeostasis ve oksijen olarak transkripsiyon faktörleri yer anjiyojenez , vasküler yeniden modelleme harekete glikoz , taşıma iyonları ve apoptoz . HIF yapısal olarak sentezlenir ve hidroksilasyon , iki en az birinin artıklarının arasında prolin kompleksi ile etkileşiminde yer alan ubikitin ligaz hızlı bozunması için bir hedef olarak belirtmektedir. Bu reaksiyon, prokollajen-prolin dioksijenazlar tarafından katalize edilir . Hem fumarat hem de süksinat , HIF'leri stabilize edebilen bu enzimlerin etkili inhibitörleridir.
Birkaç metabolik yol , Krebs döngüsünde birleşir. Bu reaksiyonların çoğu , döngüye katılan metabolitleri üretir ve bu nedenle anaplerotik reaksiyonlardır ; Öte yandan, Krebs döngüsü metabolitlerini tüketen süreçlerin kataplerotik olduğu söylenir.
Krebs döngüsündeki tüm ara maddeler - sitrat , izositrat , α-ketoglutarat , süksinat , fumarat , L -malat ve oksaloasetat gibi - döngünün her dönüşünde yeniden oluşturulur. Bu metabolitlerden birinin mevcut miktarının arttırılması, her bir ara ürün, döngüdeki diğer tüm ara maddelere kademeli olarak dönüştürüldüğünden, döngüdeki tüm metabolitlerin toplam miktarını arttırır. Krebs döngüsünün metabolitlerinden herhangi birinin üretilmesinin bu döngü üzerinde genel bir anaplerotik etkiye sahip olmasının nedeni budur, herhangi bir metabolitin tüketilmesi, döngünün tamamı üzerinde de kataplerotik bir etkiye sahiptir.
Piruvat moleküller kaynaklanan glikoliz aktif taşınmaktadır sitoplazmada için mitokondrial matris yoluyla , iç mitokondriyal zarın . Matris içinde sonra, olabilir oksitlenmiş ile reaksiyona koenzim A oluşturmak üzere CO 2, Asetil-CoA ve NADH , ya da olabilir karboksilatlanmış ile piruvat karboksilaz formu oksaloasetat . Bu, hücre örneğin miyositlerde metabolik enerji için artan bir ihtiyaç ile karşı karşıya kaldığında akışı ve dolayısıyla Krebs döngüsündeki akışı artıran bir anaplerotik reaksiyondur .
Asetil-CoA , bununla birlikte, elde edilen oksidasyon ait piruvat veya β-oksidasyon bölgesinin yağ asitleri , Krebs döngüsü ile yeniden asla: tersine, çevrim tüketir her bir dönüşü asetil-CoA bir molekülü başına oksaloasetat molekül mitokondrial matris, ise asetil tortu, asetil-CoA tamamen oksidize edilir CO 2ve H 2 O'dayoluyla solunum zinciri , izin metabolik enerji şeklinde geri kazanılması için ATP ile oksidatif fosforilasyon .
Asetil-CoA üreten veya tüketen metabolik yollar bu nedenle Krebs döngüsü için anaplerotik veya kataplerotik değildir.
Karaciğerde, karboksilasyon ve sitosolik piruvat ile mitokondriyal oksaloasetat bir ileri bir adım glukoneogenez dönüştürür, laktat ve deamine alanin için glikoz yüksek bir düzeyde etkisi altında glukagon ve / veya adrenalin. Bölgesindeki kan . Çünkü bu koşullar altında, mitokondrilerde oksaloasetat oluşumu bir anaplerotic etki göstermez mitokondriyal L -malate glikoz dönüştürülür sitosolik oksaloasetat oluşturmak için tüketilir.
Prosesinde bozulmaya ait proteinler , polipeptid zincirleri vardır klevaj tarafından peptidazlar içinde amino asitler bunları oluştururlar. Bunların karbon zinciri Ardindan:
Sürecinde lipoliz , trigliseritler edilir hidrolize içine gliserol ve yağ asitleri . Olarak karaciğer , gliserol dönüştürülebilir glikoz ile fosfat dihidroksiaseton ve 3-fosfat gliseraldehid bağlamında glukoneogenez . Kalp ve iskelet kasları dahil birçok dokuda , yağ asitleri , Krebs döngüsüne katılabilen mitokondriyal asetil-CoA üreten β-oksidasyon yoluyla bozulur . Yağ bir tek sayı olan asitleri atomu arasında karbon üretmek propionil-CoA dönüştürülür, süksinil-CoA ve anaplerotic gibi ara Krebs döngüsü katılır.
Krebs döngüsünün çeşitli metabolitleri , önemli bileşiklerin biyosentezinde yer alır ve döngü üzerinde önemli bir kataplerotik etki gösterir.
Olarak asetil-CoA terk edemez olduğu gibi mitokondri , bunun sitrat ile taşınır , iç mitokondriyal zarın gelen mitokondrial matriks için sitoplazmada bu olup, klivaj asetil-CoA ve içine oksaloasetat göre ATP sitrat liyaz . Oksaloasetat kullanılabilir glukoneogenez olarak karaciğer veya dönüştürülebilir L -malate ve mitokondri katılması. Sitosolik asetil-CoA, yağ asitleri ve kolesterolün biyosentezinde kullanılır . İkincisi ise steroid hormonları , safra asitleri ve D vitamini üretmek için kullanılabilir .
Boyunca glukoneogenez , mitokondriyal oksaloasetat olan düşük için malat , daha sonra gereken mitokondri üzerinden nakledilir, okside yine de oksaloasetat için sitoplazmada . Sonraki daha sonra bir dekarboksile etmek fosfoenolpiruvat ile fosfoenolpiruvat karboksikinaz olup, kinetik olarak belirlenmesi aşaması haline dönüştürülmesinde glikoz hemen tüm arasında glucoforming ön gibi - glucoforming amino asitler ve laktat - ile karaciğer ve böbrekler .
Karbon zinciri birçok temel olmayan amino asitleri , Krebs döngüsü metabolitleri kaynaklanır. Aspartat ve asparagin ve türetilen oksaloasetat , ise glutamin , prolin ve arginin türeyen α-ketoglutarat . Amin grubu gelir glutamat tarafından transaminasyonunu bir on α-ketoasit ile enzimleri kullanılarak piridoksal fosfat bir şekilde kofaktör ; bu reaksiyonlar sırasında glutamat, Krebs döngüsünün bir metaboliti olan α-ketoglutarata dönüştürülür.
Aspartat ve glutamin de katılmaktadırlar biyosentezi arasında nükleobazlar purin bileşimine giren nükleik asit - DNA ve RNA - aynı zamanda nükleotidler gibi ATP , siklik AMP , NAD , ADF ve CoA . Pirimidin nükleik bazları ise , kendisi de oksaloasetattan türetilen aspartattan türetilir .
Porfirinlerdeki karbon atomlarının çoğu , Krebs döngüsünün bir metaboliti olan süksinil-CoA'dan gelir . Porfirin olan prostetik gruplar arasında Hemoproteinler gibi, hemoglobin , miyoglobin, ve sitokromlar .