Morfin
Morfin
|
|
|
Morfinin 2 boyutlu yapısı ve 3 boyutlu animasyon |
Kimlik |
---|
DCI
|
Morfin
|
---|
IUPAC adı
|
17-metil-7,8-didehidro-4,5a-epoksimorfinan-3,6a-diol
|
---|
N O CAS
|
57-27-2 64-31-3 (morfin sülfat)
|
---|
K O AKA
|
100,000,291 |
---|
N O EC
|
200-320-2
|
---|
N O RTECS
|
QC8760000 (penta hidrat arasında sülfat )
|
---|
ATC kodu
|
N02 AA01
|
---|
İlaç Bankası
|
DB00295
|
---|
PubChem
|
5288826
|
---|
chebi
|
17303
|
---|
gülümser
|
[H] [C @] 12C = C [C @ H] (O) [C @@ H] 3Oc4c (O) ccc5C [C @ H] 1N (C) CC [C @@] 23c45 PubChem , 3D görünüm
|
---|
InChI
|
InChI: 3D görünüm InChI = 1 / C17H19NO3 / c1-18-7-6-17-10-3-5-13 (20) 16 (17) 21-15-12 (19) 4-2-9 (14 ( 15) 17) 8-11 (10) 18 / h2-5,10-11,13,16,19-20H, 6-8H2,1H3 / t10-, 11+, 13-, 16-, 17- / m0 / s1 Std. InChI: 3D görünüm InChI = 1S / C17H19NO3 / c1-18-7-6-17-10-3-5-13 (20) 16 (17) 21-15-12 (19) 4-2-9 (14 ( 15) 17) 8-11 (10) 18 / h2-5,10-11,13,16,19-20H, 6-8H2,1H3 / t10-, 11+, 13-, 16-, 17- / m0 / s1 Std. InChIKey: BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N
|
---|
Görünüm
|
Beyaz toz • Berrak solüsyon
|
---|
Kimyasal özellikler |
---|
formül
|
C 17 H 19 N O 3 [İzomerler]
|
---|
Molar kütle |
285.3377 ± 0.016 g / mol C %71.56, H %6.71, N %4.91, O %16.82,
|
---|
pKa
|
7.9
|
---|
Fiziki ozellikleri |
---|
T ° füzyon
|
195 ila 200 ° C
|
---|
T ° kaynama
|
254 ° C
|
---|
çözünürlük
|
0.15 g L -1 suda 20 °C'de
|
---|
hacimsel kütle
|
1,31 gr cm- 3
|
---|
Önlemler |
---|
SGH |
---|
![SGH07: Zehirli, tahriş edici, hassaslaştırıcı, narkotik](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/c/c3/GHS-pictogram-exclam.svg/60px-GHS-pictogram-exclam.svg.png) Uyarı
H302,
H302 : Yutulması halinde zararlıdır
|
Farmakokinetik veriler |
---|
biyoyararlanım
|
Ağızdan: ~ %30 Deri altı: ~ %50
|
---|
Protein bağlama
|
%30-40
|
---|
Metabolizma
|
karaciğer (%90)
|
---|
elimin yarı ömrü .
|
2 ila 3 saat (aktif metabolit 3-6 saat)
|
---|
Boşaltım
|
İdrar (%90) Safra (%10)
|
---|
Terapötik düşünceler |
---|
terapötik sınıf
|
Analjezik opioid • İnanılmaz
|
---|
Yönetim yolu
|
Oral, subcut., IV, IM, epidural, intratekal
|
---|
Gebelik
|
Kullanılabilir, belirli koşullar
altında |
---|
Araba sürüşü
|
Tehlikeli
|
---|
Önlemler
|
solunum depresanı
|
---|
panzehir
|
nalokson
|
---|
psikotrop karakter |
---|
Kategori
|
opioid depresan
|
---|
tüketme yolu
|
Yutma, üfleme ( koklama ), soluma (duman), enjeksiyon
|
---|
Bağımlılık riski
|
Tedavi dışı kullanım durumunda çok yüksek (fiziksel ve zihinsel)
|
---|
|
Aksi belirtilmedikçe SI ve STP birimleri . |
Morfin (Yunanca Μορφεύς , Morpheus , uyku ve rüyaların Yunan tanrısı) başlıca alkaloit olan afyon , lateks ait haşhaş ( Papaver somniferum ). Tıpta analjezik (ağrıya karşı savaşmak için kullanılan ilaç) ve öforik etkisi için bir ilaç olarak kullanılan karmaşık bir moleküldür .
Afyon için ilaç olarak kullanılan III inci bin BC. AD çeşitli kültürlerde ve geleneksel farmakopenin temel direklerinden biriydi, ancak yine de morfin 1804'te keşfedildi ve izole edildi ; kimyasal yapısı ve farmasötik kullanımı sonraki yıllarda tıpta analjezide devrim yaratan Alman Friedrich Wilhelm Sertürner tarafından kurulmuştur .
Bu bir kriter ağrı kesici , en etkili ve en çok dünyada kullanılan bir diğer anti-ağrı ilaçların etkinliği karşılaştırıldığı bir. Uzatılmış veya hızlı salimli oral formda veya subkutan veya intravenöz enjeksiyon için solüsyonda mevcut olmasına rağmen, özellikle kanser kaynaklı olmak üzere yoğun veya asi ağrıya karşı terapötik cephanede hala önemli bir yer tutar.
Farmakolojisi en iyi bilinen ve araştırılanlardan biridir ve çok çeşitli etkileri iyi belgelenmiştir. Opiat reseptörlerini (µ reseptörü) aktive ederek çalışır . Boğulma yoluyla ölüme yol açabilen derin analjezi ve solunum depresyonuna neden olur . Bazen yoğun bir öfori durumuna, kötüye kullanımını teşvik eden morfin neden olur.
Uzun süreli kullanımı bağımlılığın başlamasına neden olur : İlk alımın etkilerine eşit olması için gerekli morfin dozları çok fazla artabilir (örneğin, uzun süreli kullanım sırasında 5 mg morfinden 20 mg'a çıkmak gerekebilir) . başlangıçtakiyle aynı etkileri hissedin), bu artış daha sonra tıbbi kullanım dışında aşırı doz ve ölüme yol açabilecek solunum depresyonu risklerini ve ayrıca şiddeti kullanım süresine bağlı olan bir yoksunluk sendromuyla ilişkili bir bağımlılığı önemli ölçüde yoğunlaştırıyor ve emilen dozlar.
Morfin bu nedenle dünyanın çoğu ülkesinde narkotik olarak sınıflandırılır .
Morfinden eroin gibi benzer etkiye sahip birçok bileşik türetilmiştir , oksikodon , buprenorfin ve hidromorfon gibi tebainden (başka bir afyon alkaloidi) birkaç başka bileşik sentezlenmiştir . Ayrıca, fentanil , metadon veya tramadol gibi yapısal olarak farklı diğer moleküller , benzer analjezik aktivitelere sahiptir, aynı reseptörlere bağlanır ve bu nedenle narkotik ailesinde birlikte gruplanır . Afyondan türetilen maddelere afyon adı verilirken, morfine benzer etkileri paylaşan ve beyinde aynı hedeflere bağlanan maddelere opioid adı verilir.
Menşei
Morfin ve lateks esas olarak mevcut olan uyku poppy ( Papaver somniferum ) değil, aynı zamanda cinsin diğer türlerin olmasıyla Papaver gibi Papaver dubium (Şüpheli haşhaş) ve Papaver Argemone .
Ham afyon, çeşidine ve kaynağına bağlı olarak %4 ila %21 arasında morfin içerir. Standart farmasötik kalitedeki resmi afyon, morfinin %10'unu titre etmelidir.
Morfin ve diğer afyon alkaloitleri, haşhaş bitkisinde, soğanlarda laktiferöz hücre seviyesinde , doğada yaygın olarak bulunan bir amino asit olan tirozinden retiküline ve daha sonra salutaridin'e dönüştürülür .
Lateks üretimi, taç yaprakları döküldükten birkaç gün sonra maksimumdadır ve bu zamanda hasat edilir. Lateks daha sonra kurumaya bırakılır, olduğu gibi kullanılır veya sigara içmek veya morfin, kodein veya tebain çıkarmak için saflaştırılır.
Ekstraksiyon , morfini hidroklorik tuz (morfin hidroklorür) olarak çökeltmek için amonyum klorür veya hidroklorik asidin etkisiyle çökeltilmeden önce , çoğu kireç veya kalsiyum klorür etkisini kullanan farklı yöntemlerle yapılabilir . Morfin, endüstriyel işlemler sırasında tebainden de bulunabilir.
Bu yöntemler, morfinin asetilasyonu ile eroin hazırlamak amacıyla endüstriyel olarak veya gizli laboratuvarlar tarafından uygulanmaktadır.
Fransa ve Avustralya, morfinin ana yasal üreticileridir.
Tarih
İlk uyuşturucu tarihçelerinden biri olarak bilinen haşhaşın Sümerler , Mısırlılar , Yunanlılar , Romalılar ve birçok antik çağ halkı tarafından başta yatıştırıcı özellikleri ve analjezikleri nedeniyle kullanıldığına dair farklı tarihi kaynaklar tanıklık etmektedir . Plinius onun sözü Natural History ve kullanımını ve etkilerini açıklar ve ünlü Galen zaten kullanan II inci yüzyıl . Orta Çağ ve Rönesans döneminde Avrupa farmakopesinde önemli bir yer işgal eden , manastırların bahçesinde resmi bir bitki olarak yetiştirilen bu bitki seçilmiştir: varsayımsal orijinal haşhaş gelincik setigerum bugün bildiğimiz çeşit oldu, papaver somniferum . Gerçekten de, vahşi doğada bilinen bir haşhaş örneği yoktur.
Daha 1688 gibi erken bir tarihte, Saxe-Gotha Dükü'nün doktoru olan Daniel Ludwig, "eczane makalesinde" "opium magisterium" terimi altında morfinden söz etmişti. Asit-baz ekstraksiyonu ve ardından çökeltme ile morfini çıkarır. Ancak, morfin 1804 yılına kadar gerçekten keşfedilmedi. Morfin ve tuzları ( 1866 Kodeksi ) ağrılı, akut veya kronik sendromlar için mükemmel analjezik haline geldi .
keşif
Morfin eş zamanlı olarak tespit edilmiştir , 1804 tarafından Armand Seguin ve Bernard Courtois yanı sıra ile Jean-Francois Derosne ( "Derosne tuz"), ancak Friedrich Wilhelm Sertürner, genç olan eczacı yakın Eimbeck gelen Hanover hak ettiği.
Friedrich Sertüner içinde 1805 yılında bir ön çalışma yayınladı Journal der Pharmacie tarafından Johann TROMMSDORFF ve daha sonra 1806 yılında son makalesine şöyle o sadece kendi sonuçlara varılmıştır sonra Derosne en keşifler haberdar haline geldiğini belirtti. 1811'de Johann Trommsdorff'un Journal der Pharmacie dergisinde principium somniferum'un alkali kalitesini açıkça doğruladığı birkaç makale yayınladı . 1815'te birkaç bileşen tanımladı.
Nihayet 1817'de Annalen der Physik'te Gilbert tarafından yayınlanan ve Sertürner'in Morpheus'a istinaden “ Morphium ” adını verdiği madde ve afyondan izole ettiği diğer bileşen olan “mekonik asit” üzerindeki çalışmalarını duyuran bir makaledir.
Gay-Lussac bu makaleyi tercüme ettirdi ve hemen prestijli Annales de Chimie'de yayınladı . " Morfin " terimini tanıtan oydu . Bu çeviriye eklediği önsözde Gay-Lussac, organik kimya terminolojisine ilişkin bir standardizasyon sistemi başlatmıştır ve bu sistem ilk olarak “morfin” teriminin görünümüne sahiptir. Gay-Lussac, Robiquet'ten Sertrüner'in sonuçlarını doğrulamasını istedi : "Derosne tuzu"nun morfinden farklı bir madde olduğu ortaya çıktı. Robiquet, Derosne'nin tuzlarından elde edilen saflaştırılan maddeye (bu tuzların narkotik özelliği olmamasına rağmen) "narkotin" adını vermiştir.
Morfinin keşfinin önceliği konusundaki tartışma, Sertürner'in Institut de France'dan Montyon ödülünü almasıyla 1831'de çözüldü .
Asitlerle birleşerek hazırlanan morfin, farklı tuzlar oluşturdu: morfin asetat, morfin sülfat ve hidroklorür.
Morfin ve diğer alkaloitlerin keşfi, tarihte organik kimyanın gelişiminde çok önemli bir noktadır.
geliştirme
1818'de Magendie , bir kadının acısını dindirmeyi başardığını duyurdu. Daha sonra klinik pratikte afyon yerine morfini yatıştırıcı ve analjezik olarak oral reçete ile kullanır. 1819'da içilebilir bir morfin asetat müstahzarı Paris hastaneleri için bir reçete formunda ilk kez ortaya çıktı, ancak sadece 1822'de Formu'nun yayınlanması morfinin tıp dünyasına tanınmasını sağladı. Kullanımını sülfat ve asetat şeklinde karakterize eder. Daha sonra morfin girişi, Magendie'nin "sakinleştirici damlalar" olarak adlandırdığı morfin asetat bazlı morfin tuzlarının müstahzarları sayesinde terapide yapılır .
1828'de Bally, 700'den fazla hasta üzerinde yaptığı bir çalışmanın gücü üzerine, morfinin etkilerini açıklığa kavuşturdu; onun yayımlayan morfin veya narceine terapötik etkileri hakkında Gözlemler ; 1823'te Bally, morfin asetatın diğer tüm tuzları hariç tutarak etkilerini inceliyordu.
1831'de, Edinburgh'da William Grégory, Laudanum'a benzer bir maliyetle ve çok saf bir morfin hidroklorür elde etmek için bir prosesi duyurdu. Bu ürün 1833 gibi erken bir tarihte pazarlandı.
1832 yılında Gregory'nin sürecini inceleyerek, Robiquet, afyon başka bir etkin madde açığa kodein .
Galenik daha sonra genellikle oral formülasyonlarla , esas olarak çözeltiler veya şuruplarla
sınırlıydı.
Derinin bir bölümü üzerinde tozun yerleştirilmesi oluşuyordu endermal yol kullanımı, bir blister, maruz Belediye çekiç veya tarafından cantharides , daha sonra marjinal ve romatizma tedavisinde incelenmiştir; 1837'de Lafargue, bir lanset kullanarak "morfin aşılaması" olarak bilinen bir deri altı aşılama gerçekleştirdi .
Morfin ile hipodermik bir şırınganın buluşu karşılayacak içi boş iğne Lyon ortopedik doktor arasında Charles Pravaz içinde 1850 tedavisinde koagülan demir enjeksiyon için ilk olarak tasarlanmıştır anevrizma . Ancak, subkutan morfin enjeksiyonunu ilk gerçekleştiren İskoç doktor Alexander Wood'du; daha sonra, 1855'te yayınladığı bir dizi gözlemde, uygulanan enjeksiyonların, özellikle morfin hidroklorür içerenlerin nevraljiye karşı etkinliğini kaydetti.
İnsanlarda intravenöz morfin enjeksiyonu için galenik formlar, özellikle skopolamin ile kombinasyon halinde, yirminci yüzyıla kadar mevcut olmayacaktır .
(Özellikle savaş alanında enjektabl form görünümü, iç savaş içinde ABD'de , Kırım Savaşı , Avusturya-Prusya Savaşı , 1870 Fransa-Prusya savaşı içinde Avrupa , vb ) özellikle, yaraların tedavisini ve cerrahi devrim hasta tarafından daha tolere edilebilir kılan amputasyonlar durumunda .
Askeri tıpta bu kullanım bağlamında, daha sonra "asker hastalığı", ardından "morfin" ve son olarak "morfin bağımlılığı" olarak adlandırılan şey ortaya çıkıyor.
1870 savaşı sırasında, yaralılara kısıtlama olmaksızın morfin dağıtıldı; ayrıca cepheye gitme cesareti verdiği sağlam savaşçılara da dağıtılır. Morfin bağımlılığının ilk tanımları 1871'de ortaya çıktı , özellikle o zamanlar çok çeşitli rahatsızlıkları tedavi etmek için birçok zanaatkar farmasötik preparatta tezgahta mevcut olduğundan. Ancak afyon çok daha yaygın olarak kullanıldı.
In 1877 , D r Levinstein ve farmakolog Louis Lewin kavramını tanıtmak mani sonra psikiyatri , doğmakta ve biz "dediğimiz ilk kez açıklayan bağımlılığı bu görüntü aşağılayıcı kamu morfin marka". Başına kadar aristokrasi arasında moda alkol ürünü yapar Onun az erişilebilir fiyat XX inci : Bilinen karakterlerin yüzyıl sayısı onların morphinomania tanınırlar Baudelaire , John Pemberton , Bela Lugosi , Hermann Göring , Otto von Bismarck'ın , Alphonse Daudet Jules Verne ayağından bir kurşunun ardından, Édith Piaf , vb. Sonunda XIX inci yüzyıl, morfin tüm zamanların en popüler ilaçlardan biri ve en etkili biridir.
Morfinomani o zaman varlıklı katmanlarda çok yaygındır ve detoksifikasyon veya geri çekme yöntemleri kötüye kullanımla birlikte çoktur. O zaman, Laurent Tailhade'nin La Noire Idole adlı broşüründe kınadığı gibi, ayırma protokolleri, hastanın pahasına morfinin aniden kesilmesinden azalan sütten kesmeye kadar uzanır . Ahlaki yargılar o zaman sıradan ve onların yanında ırksal veya politik önyargılar.
Morfin, ürettiği bağımlılıktan korkulsa da, Birinci Dünya Savaşı sırasında askerlere cephede olduğu gibi arkada da verildi. Bazıları , başlangıçta bacak yaralanması nedeniyle tedavi gören Hermann Göring gibi buna bağımlı hale geldi .
1874'te Alder Wright , bir bağımlılık kaynağı olan morfinin olası bir ikamesi olarak, uyandırdığı umutlara atıfta bulunarak “ eroin ” olarak adlandırılan diasetilmorfini keşfetti . Analjezik ( analjezik ), özellikle şuruplarda (ön ilaç kodeini aracılığıyla endikasyonu koruduğu) öksürük kesici olarak kullanımına ek olarak , Amerika Birleşik Devletleri'nde bir dizi zihinsel rahatsızlığı ( alkolizm) tedavi etmek için kullanılmıştır. , depresyon , manik-depresif hastalık , histeri , anneler, uyku onları koymak için çocuklarına verdi vs. ) kadar almış olduğu tedbirler afyon Yasası içinde 1906 yasaklanmış üretim, ticaret, bulundurma ve ( ilaç kullanımı , afyon ve onun Amerika Birleşik Devletleri'ndeki türevler).
Morfinin farmakolojisi kategorize edilmeye başlandı ve tartışmaya rağmen neden olduğu bağımlılık ona atfedildi.
1923'te ve daha sonra 1925'te yayınlanan makalelerde , İngiliz kimyagerler J. Masson Gulland ve Robert Robinson , karmaşık moleküler yapısını açıkladılar. Bu kimyasal formülasyon 1950 yılına kadar kesin olarak kabul edilmeyecektir.
1950'lerin başında , Brompton Kokteyli (in) aracılığıyla morfinin faydalarını yeniden keşfediyoruz , ancak yaşamın sonunda acıyı hafifletmek için rezervasyon yaptırıyoruz. Bu kokteyl morfin, kokain (veya amfetamin ) ve alkol veya klorpromazin gibi bir yatıştırıcı karışımından oluşuyordu . Morfin, özellikle Annapurna'ya yapılan Fransız seferi sırasında, keşif doktoru D r Oudot tarafından skopolamin ile kombinasyon halinde, donmuş uzuvların ağrısını hafifletmek ve yüksek irtifada uykuya neden olmak için kullanılır.
Fransa'da Henri Laborit, Çinhindi savaşı sırasında yaralıların ameliyat edilebilecekleri arkaya transferini kolaylaştırmak için kullanılan opiatları ve nöroleptikleri birleştiren enjekte edilebilir bir kokteyl geliştiriyor . Bu karışım nöroleptanaljezinin öncüsüydü.
1973'te İsveçli ve Amerikalı araştırmacılar , in vitro olarak merkezi sinir sisteminde spesifik opioid reseptörlerinin varlığını gösterdiler .
In 1975 , yılında İskoçya'da Hughes ve Kosterlitz "bitkisel" morfin endojen moleküllerin reseptörleri üzerindeki gerçekleşmesi gerektiğini hipotez başlar. Böylece insan vücudu tarafından doğal olarak üretilen ve “ enkefalinler ” olarak adlandıracakları “morfinler” olan endomorfinleri keşfedeceklerdir . Bu keşif, 1980'lerde ağrının işleyişini ve morfinin etkisini daha iyi anlamamızı sağlayacak çok sayıda diğer keşfin yolunu açacak.
1980'ler hasta ihtiyaçlarına dozlarda uyarlayarak halınde ve yeni rotalar gelişmekte olan birçok gelişmeler yaşandı.
Öncelikli olarak tanımlanan ağrıyla mücadele, bu nedenle afyonların yeniden keşfedilmesini ve artan kullanımlarını içerir. Bu nedenle, özellikle Skenan, Moscontin veya Kapanol gibi uzun süreli salınımlı ve Actiskénan gibi hızlı salınımlı morfinin yeni galenik formları. Oksikodon gibi diğer analjeziklerin piyasaya çıkması da bu canlanmanın bir işaretidir. Fransa ve Kanada'da ağrı kontrol merkezlerinin gelişimi 2000'li yılların başında gerçekleşti.Bu spesiyalitelerin kötüye kullanımı ve eroin gibi diğer opiyatların yerine kullanılmaları da ortaya çıktı .
Farmakoloji
Morfin, farmakolojisi en iyi bilinen ve araştırılanlardan biri olan bir bileşiktir. Morfinin birçok etkisi, birçok terapötik uygulamasını koşullandırır.
farmakodinamik
Morfin, diğer opioidler gibi, bir şekilde hareket eden agonist arasında μ (mu) (MOR) , κ (kappa) (KOR) ve δ (ö) (DOR) opioid reseptörleri . Bunlar, nöronun zarına gömülü olan ve çok yaygın bir özel reseptör sınıfına ait olan transmembran enzimlerdir: G proteinlerine bağlı reseptörler .
Reseptörüne morfin bağlandığı, bir bilgi aktarır G proteini ile GTPaz aktivitesi (bu hidrolize GTP ) ifade alfa (α) alt birimi değişim GDP bir ile bağlantılı GTP olarak ayrışmasına (klasik modele göre) öne gider proteinin geri kalanından, bu şekilde salınan alfa alt birimi, çeşitli mekanizmaları aktive edecek ikinci habercilerin üretimini üretecektir . Bu kademeli bir reaksiyon.
GTPaz aktivitesi sayesinde, (α) alt birimi GTP'yi GDP'ye hidrolize edebilecek ve G proteininin diğer alt birimleriyle yeniden ilişki kurabilecek ve böylece yeniden etkinleştirilebilecektir.
Morfin böylece normal olarak aktive çeşitli reseptörlerini endojen moleküller , endorfin üretilen hipofiz bezi gibi orgazm fiziksel efor, stres ve hatta gibi belirli durumlarda akupunktur .
Bu reseptörler, merkezi sinir sistemi boyunca yer alır ve özellikle ağrı algısı ve kontrolü fenomeninde yer alır. Bu reseptörlerin aktivasyonu, sinapsın hem presinaptik tarafında hem de postsinaptik tarafında çok sayıda aktivite uygulayan bir dizi etki ve ikinci habercilerin üretimini üretir , bu da hem inhibitör hem de uyarıcı etkilerin değişkenliğine katkıda bulunur.
Esas olarak μ reseptörlerinin aktivasyonu ile bağlantılı çok sayıda klinik ve psikolojik etkiye neden olur . Kompleks merkezi sinir sisteminin depresyonu, esas olarak periakuaduktal gri cevherde analjezik (ağrıya karşı) etkiden sorumludur . Ayrıca:
- ağrı algısı düzeyinde merkezi sinir sistemine etki eder ;
- aynı zamanda ağrının iletimi ve azalan geri bildirimi üzerinde omurilik üzerinde de etki eder ;
- ama aynı zamanda az çok dolaylı olarak, solunumu kontrol etmekten sorumlu bölge olan beyin sapı seviyesinde . Morfin ayrıca analjezik etkisine katkıda bulunabilecek norepinefrin ve P maddesinin salınımını da engeller .
Merkezi nörolojik etkiler
Merkezi depresif etkisi doza bağımlıdır.
Reseptörleri u afyon, k ve ö (dorsal boynuzunda) esas olarak kemik iliğinde mevcut uyarması ile ve taban seviyesine beyinde IV e ventrikül ve periaqueduktal gri madde , bu gibi semptomlarını indükler solunum yolu depresyonu ve miyozis ( opioidlerin tipik özelliği olan şiddetli gözbebeği kasılması).
Aynı zamanda muhakeme, duygu ve eylemlerin kontrolü, koordinasyon üzerinde de hareket eder, aynı zamanda beyin sapı üzerindeki eylemleriyle , kalp hızı (bradikardi eğilimi) ve kan basıncı ( ortostatizme eğilimi) üzerinde de etkilidir . Glutamat ve P maddesi seviyelerindeki değişimi , ağrı üzerindeki etkisi ile doğrudan ilişkilidir.
Morfin hem depresan hem de uyarıcıdır: önemli ölçüde sedasyondan ve kullanılan doza bağlı olarak stimülasyondan sorumludur. Gerçekten de, morfin almak psikometrik testler sırasında belirli entelektüel kapasiteleri harekete geçirecektir .
Kusmayı kontrol etmekten sorumlu olan postrema alanını uyarır , bu da mide bulantısına neden olur ve çekirdekteki dopamin salınımını arttırır . Bu iki alan dopaminerjik nöronlar açısından zengindir ve aynı zamanda zevk duygularında da rol oynar. Kafa içi basıncını arttırır.
Klinik açıdan , özellikle genç deneklerde veya morfine naif olanlarda titreme, uyku bozuklukları , hiperaktivite, hipereksitabilite, hipertoni ve konvülsiyonlara neden olur .
Uzun süreli kullanımda morfin ağrıya duyarlılığı arttırır ve bu fenomen giderek daha fazla çalışılmaktadır. Ağrı hekimleri için gerçek bir meydan okuma olan hiperaljezi olarak adlandırılan bu fenomen, toleransı kötüleştirir ve ağrının uzun süreli tedavisi için önemli bir sorun teşkil eder. Dönen opioidlerle kısmen önlenebilir gibi görünüyor ve coxib gibi anti-inflamatuar ilaçlar eklenerek tedavi edilebilir.
Sindirim etkileri
Opioidlerin ve morfinin sindirim sistemi üzerindeki etkisi iyi bilinmektedir ve ağırlıklı olarak spazmiktir ve kabızlığa yol açar. Özellikle morfinin enterik sinir sistemi ( miyoenterik ve submukozal pleksuslar ) üzerindeki etkisiyle açıklanır . Özellikle, morfin Oddi sfinkterinin spazmlarına neden olur ve bu da karın ağrısına (kramplar) yol açar. Opioidler tarafından üretilen kabızlığın gözlemlenmesi, loperamid gibi diyare tedavilerinin geliştirilmesine yol açmıştır .
Hormonal etkiler
Morfin uygulanacaktır ve nöro-endokrin etkileri hipofiz bezi ve hipotalamus , kompleksin ki bu dengesizlikler , örneğin önemli ölçüde düşüş olarak önemli nöro-endokrin etkilere neden testosteron düzeyleri neden olabilir hipogonadizm. İnsanlarda (hipogonadizm), ereksiyon bozukluğu .
Hipogonadizm veya endokrinopatiler olarak adlandırılan bu dengesizlikler artık iyi bir şekilde belgelenmiştir ve kullanılan dozlara bağlı görünmektedir. Morfin tedavisini takiben endokrinopatiler çok yaygın görünmektedir.
Opioidler, hücre dışı glutamat seviyelerini düşürmek veya böbrek fibroblastlarının iletişimini modüle etmek gibi birçok başka hormonal ve nörohormonal etki yapıyor gibi görünmektedir.
Kısa süreli boşalma gecikmesine neden olur ve afrodizyak olarak kullanılır, ancak erektil disfonksiyonu ve uzun süreli boşalma bozukluklarını teşvik eder. Sütten kesme, özellikle erken boşalmanın ortaya çıkması ile karakterize edilir.
Morfinin ayrıca potansiyel bir immünosupresif etkisi vardır ve makrofajların tepkisini engelleyerek enfeksiyonlara karşı direnci azaltır ve ayrıca antikanser tedavilerinin ( cis-platinum eklentileri ) etkinliğinin kaybında rol oynadığına inanılır . Diğer opioidlerin aksine, tümör büyümesini zayıf bir şekilde uyarıyor gibi görünüyor. Bu onkoloji verileri yetersiz belgelenmiştir.
Alkol, antihistaminikler veya sakinleştiriciler gibi diğer ürünlerle etkileşim, solunum depresyonu ve aşırı doz riskini artırır.
Morfin almak da histamin salgılayan bir faktördür ve bu da kaşınmaya ( kaşınma dürtüsü) yol açabilir .
farmakokinetik
Morfin güçlü bir hepatik ilk geçiş etkisine uğrar , yani portal sistemin kan kılcal damarları tarafından (bağırsak ve midede) emildikten sonra karaciğere girdiğinde büyük ölçüde bozulur ve bu nedenle sınırlı biyoyararlanıma sahiptir (yaklaşık %30). ağızdan alındığında.
Ayrıca sadece bu dönüşüm ile etkilerini gösteren CYP2D6 tarafından kodeinin metabolizması ile üretilir . Ağızdan alındığında 45 dakika içinde doruk plazma seviyelerine ulaşılır.
Morfinin farmakokinetiği, bazı metabolitleri aktif olduğu için etkilerini büyük ölçüde etkiler.
Böylece, morfin çoğunlukla böbreklerde, karaciğerde ve dalakta glukuronidasyon ile dönüştürülür ve bazıları bir faz II enzimi olan UDP-glukronil-transferaz tarafından aktif olan metabolitlere dönüştürülür .
En önemlileri morfin-3-glukuronid (M3G) ve morfin-6-glukuronid (M6G)'dir. Küçük metabolitler de oluşur (normorfin, kodein ve morfin-3-sülfat). M6G, önemli içsel opioid aktivitesine sahiptir. M3G, karmaşık bir farmakolojik profile sahiptir ve morfinin analjezik etkisine karşı çıkıyor gibi görünmektedir, ancak önemli ölçüde değil. TLR4 reseptörünün aktivasyonu yoluyla morfine toleransa dahil olduğuna inanılmaktadır .
Özellikle böbrek yetmezliğinde M6G birikimi, solunum depresyonu veya mide bulantısı gibi bazı yan etkilerde artış ile ilişkilidir.
Morfin de demetillenir.
Morfin hamilelik sırasında plasenta bariyerini geçer ve fetüse ulaşır.
Yan etkiler
Morfinin, yüksek verimliliği ile birlikte giden birçok yan etkisi vardır (kapsamlı olmayan liste):
Sindirim bozuklukları:
-
özellikle uygulamanın başlangıcında bulantı ve kusma;
-
kaşıntı (nadir);
-
kabızlık ;
- karın ağrısı, sindirim spazmları.
Nörolojik veya nörolojik (merkezi) bozukluklar;
Hormonal bozukluklar:
- gecikmiş boşalma;
- erektil disfonksiyon (uzun süreli);
- hipotalamik-hipofiz ekseninin dengesizliği.
Uzun süreli uygulama ile bulantı gibi bazı semptomlar dururken, kabızlık gibi diğerleri devam eder ve tedavi edilmesi gerekir.
Gerçekten de morfinin yan etkileri sıklıkla tedavi edilir:
- mide bulantısı genellikle domperidon veya metopimazin gibi antiemetiklerle tedavi edilir ;
- makrogol gibi ozmotik laksatiflerin kullanımı ile kabızlık önlenir .
Doz aşımı (aşırı doz) ve toksisite
Farklı türlerde öldürücü morfin
dozu |
---|
Nakit
|
Yönetim yolları
|
mg / kg
cinsinden LD 50 |
---|
Sıçan |
Oral |
170
|
damardan |
46
|
Fare |
Oral |
670
|
damardan |
200
|
Köpek |
damardan |
316
|
Aşırı doz morfin, diğer opioidler gibi, bir tıbbi acil durum ve kimin önemli bir olaydır belirtiler arasında uyuşukluk görünümü vardır hipotermi ve hipotansiyon ve hızlı bir şekilde solunum depresyonu . Bu semptomlara miyozis eşlik eder ve eğer bir hipoksi durumu ortaya çıkarsa, midriyazis başlangıcı büyük bir ciddiyetin işaretidir. Acil tedavi, global bir opioid reseptör blokeri olan naloksondur .
Tedavinin yokluğunda ve semptomların ciddiyetine, emilen doz ve çok sayıda parametreye bağlı olarak, çoğu vaka genel kardiyo-solunum depresyonuna ilerler ve ardından hızla serebral hipoksiden ölüme yol açar. Tedaviye çok geç başlanırsa geri dönüşü olmayan hasarlar meydana gelebilir.
Tedavi, solunum depresyonunu hafifletmek için yardımlı ventilasyonla ve daha sonra , özellikle modifiye salımlı bir formülasyon yutulduğunda , emilmeyen ilacı ortadan kaldırmak için muhtemelen aktif kömürün emilmesiyle öncelikli olarak başlar . Gastrik lavaj artık önerilmemektedir.
İlaç tedavisi daha sonra bir opioid reseptör antagonisti , genellikle nalokson , opiyatlar tarafından solunum depresyonu için spesifik bir antidot kullanımını içerir . Tedavi 0,2 mg intravenöz nalokson ile başlar, ardından iki dakikada bir 0,1 mg'lık ek dozlar takip eder .
Büyük bir aşırı dozda, nalokson intravenöz olarak 0.4 - 0.8 mg'lık bir dozda uygulanır. Naloksonun etkileri nispeten kısa ömürlüdür, spontan solunum geri dönene kadar bir nalokson infüzyonu uygulanabilir . Bir miktar morfin (veya metabolitleri) uygulamadan sonra 24 saate kadar kanda kalabilir ve morfin doz aşımı tedavisi buna göre ayarlanır.
Nalokson morfin, ana alıcı antagonisti olan bireylerde dikkatle uygulanır bağımlılık fiziksel morfin etkisinin bir ani ya da tam tersine opioid bir sendromdur hızlandırabilir sütten kesme akut.
Burun içi uygulama hazırlıkları artık (genellikle ücretsiz) risk azaltma, destek ve bilgi aktörleri olan CSAPA ve CAARUD tarafından , özellikle Kanada ve Fransa'da Narcan veya Nalscue adları altında dağıtılmaktadır . Ancak ürün Fransa'daki eczanelerde bulunmamaktadır.
Doz aşımı toksisitesine ulaşmak için gereken doz, ağrılı bir durumun olup olmadığına ve ne kadar şiddetli olduğuna bağlıdır. Bu nedenle, ağızdan morfin sülfat uygulayan ağrılı hastalar veya uyuşturucu bağımlılarının vakalarının , aşırı doz belirtileri göstermeden günde 1000 mg'dan fazla aldıkları bilinmektedir .
Normal bir insanda minimum öldürücü morfin sülfat dozu 120 mg'dır. Bununla birlikte, aşırı duyarlılık durumlarında 60 mg'lık bir doz ölümcül olabilir. Farklı tüketim yöntemleri, aynı dozlarda çok farklı etkiler üretir ve enjekte edildiğinde etkilerin gücü, yutmaya kıyasla 3 kat artar. Yüksek derecede bağımlı (yüksek derecede alışılmış) morfin bağımlılarında günde 2000 - 3000 mg'lık bir doz tolere edilebilir.
Alışkanlık ve bağımlılık
Morfin oldukça bağımlılık yapan bir maddedir, ancak alışkanlık ve bağımlılık birçok faktöre bağlı olan fenomenlerdir: yaş, cinsiyet, metabolizma, kullanılan dozlar, tedavi süresi ve özellikle genetik kökenli faktörlere karşı bireysel duyarlılık.
Tarihsel olarak, morfine bağımlılık arasında veba oldu XIX inci ve XX inci yüzyılda, tıp mesleği ve sanatsal ve edebi çevrelerde ve böylece yoğun zamanın kültüründe onun çok önemli, yani özellikle resimsel sanatta temsil edildi.
Alışma
Çoğu opioid gibi ve karmaşık ve henüz tam olarak anlaşılmamış mekanizmalar yoluyla, morfin tüketen bireyler , mide bulantısı , analjezi veya öfori gibi morfinin etkilerine alışırlar (benzer etkileri elde etmek için dozları artırmaları gerekir) . Bu alışkanlık, dairesel bir mekanizmaya göre dozlarda bir artış tarafından desteklenir ve bunu içerir.
Morfin reseptörleri, sık uygulama ile yapılarında değişir, morfin alma ve sinyal iletmede daha az etkilidirler. Bu nedenle, morfini durdururken, doğal endorfinler, reseptörleri gerektiği gibi aktive etmek için artık yeterli değildir. Bu alışkanlık, sıçanlarda gözlenen, ihtiyaçlarını karşılamak için daha fazla madde arama gibi davranışsal etkilere neden olur.
Bağımlılık ve direnç morfinin ağrı giderici etkilere yaygın kullanımı sırasında gözlenen ilaç olarak sıra hayvan modellerinde ki gibi , laboratuar sıçanın bir kendi kendine uygulama deney sırasında, örneğin.
Bulantı veya uyuşukluk gibi diğer etkilere karşı direnç daha hızlı gelir ve daha az iyi sınıflandırılır.
Vücudun morfine alışması olarak tanımlanan tolerans beyinde, özellikle omurilikte gelişir ve potansiyel olarak R-tipi P2X7 purinerjik aracılığıyla glia ( merkezi sinir sistemindeki dokuyu destekleyen, besleyen ve koruyan nöronlar ) gibi birçok unsuru içerir. reseptör, özellikle enflamasyon, kronik ağrı, hücre ölümü ve belirli nörodejeneratif hastalıklarda, aynı zamanda kronik morfine maruz kalma sırasında birbirleriyle etkileşime giren μ (mu) ve δ opiat reseptörleri (delta) yoluyla da dahil olan bir reseptör türü ve hoşgörünün gelişmesinde önemli bir rol oynadığı görülmektedir. Glukokortikoid reseptörü gibi enflamasyon reseptörlerinin de dahil olduğu görülecektir, aynı zamanda bağışıklık ve enflamasyonda yer alan TLR4 reseptörü de dahil olacaktır.
Morfin toleransının genel mekanizması, belirli amino asit reseptörlerinin işleyişindeki değişikliklerin neden olduğu hiperaljezide görülene benzer genel bir merkezi sinir sistemi hiperaktivite durumu üreten farklı aktivasyon basamaklarını içerir . glutamat gibi uyarıcılar . Bu nedenle, glutaminerjik aktarım (glutamat kullanan) üzerinde etkili olan diğer maddelerin etkisi etkilenebilir: ketaminin ( NMDA glutamat reseptörlerinin bir antagonisti) analjezik etkisi , böylece morfine alışma ile azalır ve bunun tersine, ketaminin uygulanması Morfine karşı toleransı azaltır.
Morfine direnç, P-glikoproteini içermez, ancak birçok ilacın aksine PPAR'lar ( peroksizom proliferatörleri tarafından aktive edilen reseptör) tarafından düzenlenir : ayrı, karmaşık ve çok faktörlü bir mekanizmadır.
Reseptörler arasındaki olası genetik farklılıklar ( polimorfizm ), morfin bağımlılığına (farelerde) duyarlılıktaki farklılıkların nedeni gibi görünmemektedir. Morfine duyarlılık ise sıçan veya fare türüne göre ve insanlarda etnik gruplara göre değişiklik göstermektedir.
Bu farklılıklar, opioid reseptörlerini kodlayan genetik dizilerdeki ve ayrıca morfini metabolize eden ana enzim olan UDP-Glukuronosiltransferaz-2B7'deki ( genetik polimorfizme tabi ) farklılıklarla ilgili olabilir .
Morfin toleransının da cinsiyete bağlı olduğuna ve erkeklerde kadınlara göre daha fazla duyarlılığa sahip olduğuna inanılmaktadır.
Bu bağımlılık, morfinin de neden olduğu bağımlılığın kriterlerinden biridir. Bu bağımlılık, her şeyden önce, tüketimi durdururken bir yoksunluk sendromunun başlamasıyla karakterize edilen fiziksel bir bağımlılıktır.
Yoksunluk sendromu
Yoksunluk sendromu morfin, diğer opioidler gibi, doz, süre ve bir çok faktöre bağlıdır. Esas olarak opiat reseptörüne, özellikle μ2'ye bağlıdır. Eski bilgiler nedeniyle iyi belgelenmiştir. O (üzerinde doruk 8 hakkında gün sürer 3 inci gün) ve koma, kasılmalar Ve ölü neden olabilir alkol yoksunluğu, benzodiazepinler veya barbitüratlar, daha onun az tehlikeli rağmen aşırı fiziksel ve psikolojik acı yaşamasına neden olmaktadır. Nalokson , buprenorfin veya naltrekson ve genel olarak opioid antagonistlerinin uygulanmasıyla çökeltilebilir .
Esasen katekolaminerjik sistemler açısından zengin locus coeruleus ve opiat reseptörleri açısından zengin periakuaduktal gri maddeyi içeren yoksunluk sendromu, özellikle noradrenalin gibi katekolaminlerin yoğun salınımı yoluyla merkezi sinir sisteminin bir hiper aktivasyon durumunu içerir. Anksiyete, hipertansiyon oluşturan ve sempatik sinir sistemini harekete geçirerek uykusuzluğa katkıda bulunan adrenalin veya dopamin. Ayrıca bağışıklık sistemi üzerinde aktivite gösterir ve spesifik G proteinlerinin ekspresyonunu içerir.
Katekolamin sistemi, morfinin kesilmesinden sonra derinden değişmiş olarak kalır ve proinflamatuar sitokinler ve serotonin gibi diğer aracıların rolü tartışmalıdır. Uzun süreli yoksunluk sendromuna karışabilir .
Klinik tablo şunları içerir:
-
Mide bulantısı , kusma
-
İshal , genellikle sulu
-
Uykusuzluk , gece huzursuzluğu, kabuslar
-
hipersiyalore (aşırı tükürük)
-
anksiyete , hipertansiyon , taşikardi
-
baygınlık , baygınlık
- Karışıklık, yönelim bozukluğu, saldırganlık. Bireyin kendini spontane bir cenin pozisyonuna sokması veya kompülsif ürün arama davranışının gözlemlenmesi nadir değildir. Geri çekilme sendromu, kullanıcının semptomları durdurmak için tekrar morfin almasına neden olur, bu nedenle nüksetmede önemli bir faktördür.
Yoksunluk sendromu şiddeti gibi belirli maddelerin kullanımı ile kontrol altına alınabilir benzodiazepinler , (kas gerginliği, uykusuzluk ve anksiyete durumunu azaltmak için kullanılır) , klonidin (adı altında sütten protokolleri, özellikle kullanılan antihipertensif Catapressan ) aynı zamanda esrar , beta blokerler gibi veya halüsinojenler ibogainin . Bazı çalışmalar, nitroarginin, baklofen (cinsiyet farkı ile), verapamil , lityum tuzları ve hatta antinosiseptör etkisi olduğuna inanılan kurkumin gibi diğer olası efektörlere işaret etmektedir .
Yoksunluk sendromu, glutamat antagonistlerinin kullanımıyla da hafifletilebilir.
Bağımlılık durumunda, morfin tüketimini durdurduktan sonra, etkilerine tolerans hızla çökerek, yavaş yavaş bağımlılık öncesi seviyelere ulaşır. Doz aşımı riski bu nedenle maksimum ve ölüm oranı yüksektir: kullanıcının çok savunmasız olduğu çok tehlikeli bir geçici “bölge”dir. Bu nedenle, uzun süreli yoksunluk sendromu veya çevresindekilerin baskısı gibi birçok faktörün baskısı altında, tüketicinin çok yüksek hale gelen eskiden olağan dozları tekrar emmesi muhtemeldir. Geçmişte morfin bağımlılığı durumunda, alışkanlık ve bağımlılık, geçmişi olmayan bir konuda olduğundan daha hızlı gerçekleşmez.
Çekilme sendromu bazen, çoğunlukla psişik olmak üzere, zayıflatılmış bir biçimde birkaç hafta veya birkaç ay sürer: hala tam olarak anlaşılamayan mekanizmaları içeren uzun süreli yoksunluk sendromu veya PAWS.
Yanlış kullanım ve yanlış kullanım
Herhangi bir opioid gibi , morfin de fiziksel bağımlılığa neden olur ve tıbbi bağlam dışındaki belirli belirli bağlamlarda psikolojik bağımlılığa neden olması muhtemeldir. Genellikle, ağrı semptomlarının düzenli olarak değerlendirilmesi, sabit bir zamanda alınması ve dönen opioidler dahil olmak üzere, ihtiyaç duyulan dozları eşleştirerek önlenir. Aslında, aynı terapötik sınıf içinde (burada, opiatlar) benzer profilli bir bileşik ikame edilerek ve eşdeğerliklere uyularak molekül değiştirildiğinde, bu bir rotasyon meselesidir. Örneğin, morfin yerine oksikodon , oksikodon yerine hidromorfon vb.
Güvencesiz uyuşturucu bağımlısı toplulukları arasında, özellikle çoklu tüketim ve çoklu uyuşturucu bağımlılığı bağlamında kullanımı sıktır. Daha sonra genellikle yasadışı olarak elde edilir ve / veya enjeksiyon için ezilir. Yinelenen saptırma bağlamında, Fransa'daki uyuşturucu bağımlılarına yönelik risk azaltma ve desteği teşvik eden dernekler ve ayrıca bağımlılık uzmanları, ikame tedavisi olarak morfin için bir Pazarlama İzni (MA) alınmasını ve yeni, özellikle enjekte edilebilir galeniklerin önemli sağlık riski bağlamı.
Tarihsel olarak, morfin sülfat, özellikle opiatlara bağımlı bireylere yönelik buprenorfinin pazarlanmasından önce, diğer ikame tedavilerinin eksikliği bağlamında, karışık sonuçlarla kullanılmıştır.
Gerçekten de, opioid uyuşturucu bağımlılığı için bir ikame tedavisi olarak morfinin etkinliğini kategorize etmek, ayrıca kaliteli veriler ve güvenilir ve tarafsız bir metodolojinin yokluğunda zordur.
O sonunda standardına geri getirildi önce bağımlılık riski açıkça 1950'lerde morfinin sürgün ve kullanımı kademeli terk etmek abartmış ve katkıları oldu 20 yüzyılın. Yüzyıl
Yaşlıların uyuşturucu bağımlılığının hafife alındığı görülüyor.
terapötik
Morfin, farmakolojik etkileri nedeniyle güçlü bir analjeziktir, fakat aynı zamanda güçlü bir öforik maddedir. Endikasyonları, bakıcı tarafından ağrının değerlendirilmesinden ve morfin tedavisinin yarar ve riskinin tartılmasından sonra, esas olarak orta ila şiddetli ağrı durumlarıyla ilgilidir.
Özel tedavi durumları mevcuttur: yaşla ilgili (genç yaşta veya yaşlılarda) veya eliminasyon fonksiyonunun bozulmasıyla ilgili (karaciğer veya böbrek hastalığı durumunda).
Belirteçler
Morfin ile tedaviye başlanması endikasyona bağlıdır. Kanser ağrısı da dahil olmak üzere birçok şiddetli ağrı durumunda endikedir. Karın ağrısı, renal kolik ağrısı veya miyokard enfarktüsü gibi çok sayıda ağrılı semptomda etkilidir ve burada ayrıca kalbi rahatlatan bir vazodilatör etkisi de uygular. Karın ağrısı ile ilgili olarak, morfin, klinik olarak anlamlı tanısal doğruluğu bozma riski olmadan analjezi sağlar. Orta dozda IV morfin ( 4 ila 6 mg ) periton belirtilerini maskelemez ve kaygı ve acıyı azaltarak genellikle muayeneyi kolaylaştırır.
Morfin, diğer koşullar için bir tedavi olarak da incelenmektedir.
Öte yandan, nöropatik ağrıda endike değildir (veya etkinliği şüphelidir) veya pregabalin veya benzodiazepinler gibi antiepileptikler tercih edilir .
Pulmoner ödem tedavisinde çalışılmaktadır.
Morfin ve opiyatlar, kanserli veya kanserli olmayan çeşitli etiyolojilerin dispnesinin tedavisinde, özellikle palyatif bakımda veya yaşam sonu bakımı bağlamında kullanılır.
Bu son derece başarılı olmayan bir ikame tedavisi olarak hizmet verebilir buprenorfin (Subutex) ve metadon tedavisinde eroin bağımlılığı bu kullanım içinde değil uyumluluğunu yapsa bile, Fransa'ya onun için, pazarlama ruhsatı (AMM). Bu kullanım Avusturya, İsviçre, Bulgaristan ve Slovenya'da da mevcuttur.
Kontrendikasyonlar
-
Morfine karşı aşırı duyarlılık ;
-
Kronik akciğer hastalığına bağlı dekompanse solunum yetmezliği, astım , amfizem veya kalp yetmezliği ; çünkü morfin solunum fonksiyonunu baskılar: bu onun en çarpıcı etkilerinden biridir.
-
Majör karaciğer ve böbrek yetmezliği , çünkü morfinin klerensini azaltır, dolayısıyla eliminasyonu ve dolayısıyla aşırı doza yol açabilir.
- Yakın zamanda hepatik, kolik veya biliyer cerrahi öyküsü; aslında, opiyatlar sfinkterler üzerinde spazmodik bir etki gösterirler.
-
Adrenal yetmezlik , hipotiroidizm ; morfin, bu durumlarda tehlikeli olabilecek hipotansiyona neden olur;
-
Yararlı bir tanıyı maskelediğinden korkulduğunda akut karın sendromu ;
-
Hamile veya emziren kadın, gerekmedikçe; opioidlerin çoğu anne sütüne geçtiği için bebek toksisite belirtileri gösterebilir;
-
Sigmoid divertiküloz (çünkü spazm üreterek divertikülün yırtılması riski vardır);
-
Kafa travması ; bu durumda intrakraniyal hipertansiyon riski özellikle tehlikelidir ve morfinin yan etkileri (kusma, miyoz, hipotansiyon) tanı için önemli belirtileri maskeleyebilir;
-
Konvülsif bozukluklar , akut alkolizm , alkol yoksunluğunu takiben deliryum titremeleri .
Uyuşturucu kullanımı öyküsü , gerekirse morfin tedavisiyle çelişmez.
Özel durumlar
Morfinli bir çocuğun tedavisi, henüz olgunlaşmamış bir metabolizma nedeniyle özel bir durumdur. Ek olarak, tedavi çocuklarda çok az çalışılmıştır. Ancak özellikle jellerde makattan almanın etkili olduğu görülmektedir.
Kan akımı, enzim aktivitesi yaştan etkilenmekle birlikte, glukuronidasyon ile metabolizma daha azdır.
Öte yandan, yaşlanma sırasında böbrek fonksiyonu kademeli bir azalma izler. Böbrek kan akımı, glomerüler filtrasyon, tübüler sekresyon ve tübüler yeniden emilim azalır, bu da doz ayarlaması gerektirir (örneğin, dozlar azaltılabilir). Bu düşüş, kardiyovasküler hastalık, diyabet ve yüksek tansiyon ile daha da kötüleşebilir. Önemli değişkenliğe tabi olan serum kreatinininden farklı olarak, kreatinin klirensi veya glomerüler filtrasyon hızı bu böbrek fonksiyonunun iyi bir göstergesidir .
Örneğin, çoklu işlev bozuklukları ile karakterize edilen kronik böbrek hastalığı (KBH), böbrek tarafından M6G - aktif bir metabolit - şeklinde elimine edildiğinden, morfin tedavisi için nispi bir kontrendikasyonu temsil eder. Dolayısıyla bu metabolit, CKD vakalarında birikebilir ve aşırı dozlara neden olabilir.
Titrasyon
- Akut ağrının tedavisi durumunda (sağlık merkezlerine tahliye sırasında açık kırık, kalça veya omuz gibi çok ağrılı çıkıkların azaltılması), morfin dozunun titrasyonu yapılır. Bir 10 ampul seyreltilmesiyle başlar mg bir şırınga içinde 10 ml bir tuz dozu ile gerçekleştirilen bir ilk enjeksiyon ile takip etmektedir tam 0.1 mg kg -1 (7 olduğu mg 70 ağırlığındaki bir kişi için kg ve daha sonra tekrar) yeterli bir analjezik etki elde edilene kadar her beş dakikada bir yarım doz enjeksiyon (yani 0.05 mg kg- 1 ). Ağrı düzeyi başlangıçta ve ardından görsel veya dijital ölçekler kullanılarak değerlendirilir. Herhangi bir intravenöz morfin enjeksiyonu, bilinç durumu, solunum hızı dahil olmak üzere hastanın sıkı gözetimi altında ve mümkünse solunum depresyonu riski göz önüne alındığında kan basıncı, kalp hızı ve arterioler oksijen satürasyonu takibi altında yapılmalıdır.
- Kronik ağrı durumunda, morfin ile tedaviye başlanması, başka bir analjezik tedavinin yerini alır. Başlangıç dozunun günde yaklaşık 1 mg/kg olduğu tahmin edilmektedir , yani 60 kg'lık bir yetişkin için başlangıç dozu oral olarak günde 60 mg , subkutan enjeksiyonla günde 30 mg vb. ile başlayacaktır . Titrasyon, hastanın hissettiği analjezik cevaba göre kademeli olarak gerçekleştirilir. Dozlar günlük 60 mg'lık adımlarla düzenli olarak artırılır . Bir dozda 3 gün sonra (örneğin 60 mg / d po), analjezik yanıt yetersizse, sonraki 3 gün boyunca doz 60 mg artırılır ve hasta tatmin olana kadar bu böyle devam eder. Morfinin uygulanması için bir tavan (sınır) doz olmadığı, kullanımını sınırlayan istenmeyen etkiler olduğu unutulmamalıdır. Çok ağrılı bir hasta dört saatte bir 20 mg'lık bir dozla başlayabilir ve dört saatte bir 80 mg'lık bir dozla bitirebilir . Tolerans fenomeni nedeniyle (vücut ilaca alışır ve daha az etkilidir), ağrı artmasa bile doz düzenli olarak artırılmalıdır.
Kimya
Morfin, moleküler ağırlığı 285 dalton olan bir alkaloiddir.
Ham formülü C 17 H 19 NO 3 , aslında, bu pozisyon 4'te, 4a, 7, 7a ve 12 Bu nedenle, teorik olarak var otuz iki beş asimetrik karbona sahiptir, karmaşık ve uzamsal olarak yapılandırılmış bir moleküldür farklı stereoizomerler .
Pratikte, sadece (-) izomeri aktifken (+) izomeri, esas olarak 4 karbonu S olduğu için herhangi bir aktiviteden yoksundur.
Met-enkefalin gibi endorfinlere yapısal yakınlık açıktır ve esas olarak 3'teki hidroksi grubuna ve karbon 4 ve 5'in yerini alan oksijene dayanır.
Bu sıcaklıkta eriyen izomerlerin bir karışımı, beyaz bir kristal toz ve alkaloid şeklinde gelir 255 ° C , soğuk su (çok az çözünen 149 mg / L ), ancak kaynar su içinde daha az çözünürdür ve örneğin etanol veya alkoller içinde kolayca çözünür metanol.
-
Morfinin 2 boyutlu yapısı, numaralandırılmış ve harflendirilmiş.
-
Morfinin uzaysal yapısı.
-
Morfin molekülünün 3 boyutlu görünümü.
biyosentez
Morfin, haşhaş kapsülünde bir amino asit olan Tirozinden biyo-sentezlenir.
Endüstriyel olarak morfin iki şekilde elde edilebilir:
- adlı karanfil haşhaş : kabuklu kapsül ve karanfil haşhaş sapının ucuna ( Papaver somniferum nigrum ) yaz aylarında, “yeşil” kullanılır toplandı. In France , bitki ağırlıklı yetişmektedir Champagne-Ardenne . Bitkinin kısımları kurutulur, daha sonra morfin, diğer opiyatlarla birlikte hidro-alkollü bir ortamda ekstrakte edilir . Saflaştırılmadan önce seçici çökeltme ile ayrılacaktır;
- dan afyon : afyon haşhaş elde edilir ( Papaver somniferum ), yetiştirilen Hindistan buharlaştırılmasıyla, lateks kapsül yapılan kesme akar. Morfin (ve diğer alkaloidler), yaklaşık %10 içeren afyondan asidik sulu ekstraksiyonla elde edilir. Daha sonra seçici çökeltme ile kendi başına elde edilir.
Toplam sentezi morfin önerdiği Robert Robinson , 1925 alıcı 1947 Nobel kimya ve ilk kez gerçekleştirilmektedir Marshall D. kapılar Jr. (in) çok yüksek olan, 31 aşamada, 1952 verim düşük (%0.06). Bu, Diels-Alder reaksiyonunun bir örneğidir .
Diğer sentezler o zamandan beri Evans veya Fuchs gibi çok sayıda ekip tarafından gerçekleştirilmiştir.
tuzlar
Morfin, enjekte edilemeyen formlarda vücut tarafından kullanımını ve emilimini kolaylaştırmak için genellikle bir tuz olarak kullanılır.
Vücutta bir kez morfin bazı şeklinde olacak olan iki tuz, morfin sülfat ve hidroklorür vardır.
Morfin sülfat, morfinin hidro-alkolik solüsyonda ( su + etanol ) seyreltik sülfürik asit ile reaksiyona sokulmasıyla elde edilir . Morfin hidroklorür elde etmek için hidroklorik asitte benzer bir reaksiyon kullanılır.
Sülfat, iki morfin molekülü içeren bir penta hidrat olma özelliğine sahiptir .
DCI |
morfin sülfat |
morfin hidroklorür
|
IUPAC adı
|
di (7,8-didehidro-4,5a-epoksi-17-metilmorfinan-3,6a-diol) sülfat pentahidrat |
7,8-didehidro-4,5a-epoksi-17-metilmorfinan-3,6a-diol hidroklorür trihidrat
|
kaba formül |
C 34 H 40 N 2 O 10 S, 5H 2 O |
Cı- 17 , H 20 ClNO 3, 3H 2 O |
CAS numarası |
6211-15-0 |
52-26-6
|
Molar kütle |
759 g mol -1
|
375.8 g mol -1
|
Görünüş |
beyaz kristal toz |
beyaz kristal toz veya renksiz iğneler veya kübik kütleler
|
çözünürlük |
suda çözünür, etanolde çok az çözünür, toluende pratik olarak çözünmez |
suda çözünür, etanolde çok az çözünür, toluende pratik olarak çözünmez
|
Kaynak: Avrupa Farmakopesi 5.5 , EDQM, 12/2005; The Merck Index , 13 inci ed.
safsızlıklar
Afyonun bileşiminin karmaşıklığı ve onu oluşturan ürünlerin benzerliği nedeniyle, morfinde safsızlık olarak kabul edilen bazı diğer alkaloidler sistematik olarak bulunur . Morfin içindeki içerikleri %1 ile sınırlıdır (her safsızlık için %0.2 ve psödomorfin için %0.4):
-
kodein (Avrupa Farmakopesinden safsızlık A);
- psödomorfin (Avrupa Farmakopesinin safsızlığı B);
- oripavine (Avrupa Farmakopesinin safsızlığı C);
- 10 R, -hydroxymorphine (European Pharmacopoeia gelen safsızlık D);
- morfinon (Avrupa farmakopesinden safsızlık E);
-
tebain ;
-
N morfin -oksit (en) ;
- apomorfin.
Mevzuat
Morfin Program listelenir I ve Uyuşturucu Maddelere Dair 1961 Tek Sözleşmesi ve kullanımı birçok ülkede düzenlenmiştir.
In Belçika , Kanada ve Fransa'da , morfin ve tuzları vardır narkotik ilaçlar . Sonuç olarak, morfin reçete (zamanla sınırlı özel reçete - Fransa'da yirmi sekiz gün), teslimat (eczacı bunu özel bir deftere not etmelidir), kullanım (sadece hasta için) ve gözaltı için özel düzenlemelere tabidir ( ilaç olarak kabul edilir) .
Herhangi bir narkotik gibi , morfin de bir doping maddesidir ve bazı ülkelerde yarışmalara katılan sporcuların bunu kullanması yasaktır .
sosyoloji
Algı
Genellikle olumsuz olan morfin algısı, örneğin belirli bir korku yaratarak yetersiz bakıma yol açabilir. Hastalar bunu “son çare” olarak görebilir veya yaşamın sonunda saklı tutulacağını görebilir.
Bu vizyon, 1990'ların sonundan bu yana, halkın acıya karşı savaşma planlarından kaynaklanan derin bir değişim geçirdi. Örneğin, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris'te (APHP) 1999 ve 2001 yılları arasında morfin tüketimi üç katına çıktı.
Ağrı yönetimindeki zorluklar, esas olarak zihniyet ve davranışlardan dolayı devam eder. Paris'teki AP/HP tarafından yürütülen bir araştırma, belirli bir günde mevcut olan hastaların %50 ila %55'inin son 24 saat içinde şiddetli ağrı çektiğini ve bu hastaların sadece 1/3'ünün gerçek bir rahatlama yaşadığını gösteriyor.
Ağrı değerlendirmesi bazen sübjektif olduğundan ve sıklıkla yetersiz yapıldığından, reçeteler genellikle yetersizdir.
stereotipler
Morfin ve terapide kullanımı, daha kötü ağrı yönetimine yol açan hemşireler arasında bile birçok klişeyi besler.
Gerçekten de, yaşamın sonunda verilen uygun şekilde kullanılan morfinin ölümü hızlandırdığını ve terapötik kullanım sırasında bağımlılık riskinin marjinal kaldığını söyleyecek bilimsel bir kanıt yoktur.
kültürde morfin
Uyuşturucu bağımlıları arasında sanatçıların iyi bir yere sahip olduğunu gördük. Bazıları, uyuşturulmuş olsun ya da olmasın, üretimlerinde bazen tekrar eden bir tema haline getirdiler.
literatürde
Sonunda XIX inci yüzyılda , morfin gerçek edebi modadır.
Charles Baudelaire , 1869'da Les Paradis artificiel'i yayınladı , ancak gerçeği söylemek gerekirse, esrarın yanı sıra genel olarak sadece afyondan bahsediyor.
Kesinlikle daha az yapay yolculuklarla tanınan Jules Verne , 1886'da morfine bir sone adadı ve şu sonuca vardı:
"Ah! İnce iğnenle beni yüz kere del
ve seni yüz kere kutsayacağım,
Aesculapius'un Tanrılık kıldığı Aziz Morfin . "
Bu dönemde morfinin ana karakter olduğu birçok kitap yayınlandı:
- La Comtesse Morphine , Marcel Mallat ( 1885 ),
- Morfin , Claude Farrère (1889),
- Morfin Sahipleri , Maurice Talmeyre ( 1892 ),
- Unutulma Krallığı, Daniel Borys ( 1909 )…
Bazıları iyileşemeyecek: Sembolist şair Édouard Dubus , 1895'te sokakta 31 yaşında cebinde şırıngayla bayıldı. "Morfik hijyen"i savunan meslektaşı Stanislas de Guaita da 1897'de 36 yaşında öldü .
In 1927 , Rus yazar ve doktor Mihail Bulgakov sırasında kendi kişisel deneyimleri çekti Birinci Dünya Savaşı 1917'de önden emekli ve uzun kısa hikaye yayınlandığında Morfin doktor Poliakov'un morfin gömüldü ettiği,. Bulgakov daha sonra bir doktorun belirli ilaçları kendi üzerinde test etmesinin haklılığını savunuyor. Klinik gerçekçilik emsalsizdir ve trajik bir sonucu olan intihardır. Hafızasını yok eden, onu melankoliye sürükleyen, hastalıklı halüsinasyonlara neden olan enjeksiyonların sonuçlarını ayrıntılı olarak anlatıyor. "dokunaklı" bir ifadede.
1928 yılında detoksifikasyon tedavisi gören Jean Cocteau , çıkaracağı Opium: Journal d'une desintoxication ( 1930 ) dergisini takip eder .
Resimde
Geç moda XIX inci yüzyılda da resim yansır:
Albert Besnard 1887'de morfine bağımlı iki kadının portresini sunar (yukarıya bakın: Bağımlılık).
Kısa bir süre sonra, Georges Moreau de Tours aynı tema üzerinde çalışıyor: Morfinler veya morfin bağımlıları .
Katalan ressam ve yazar Santiago Rusiñol hastaneye, Barcelona içinde 1900 : onun bağımlılığı tedavisi için, iki ünlü eserler boyalı La Morfin içinde 1894 ve Avant la morfin aynı anda.
Ekspresyonist plastik sanatçısı Ernst Ludwig Kirchner , tıbbi nedenlerle morfin alıyor. Ondan işkence görmüş bir tablo çiziyor, Morfin altında Otoportre ( 1917 ).
Daha yakın zamanlarda ( 2016 ), Andrew Littell , Ani ve istemsiz kimyasal yoksunlukla birlikte geri çekilmeye ilişkin şaşırtıcı bir görüş sunar (yukarıya bakın: Geri Çekilme sendromu).
farmasötik formlar
Morfin, endikasyona ve hastaya bağlı olarak farklı galenik formlarda bulunur:
- parenteral yol
- Oral
-
tablet veya kapsül ,
-
Uzatılmış salımlı tablet veya kapsül (PR): kronik ağrı tedavisinde kullanılır. Kapsülde günde iki kez (BID) ve daha yakın zamanlarda günde bir kez (OAD, İngilizce : Günde bir kez) sürümler vardır . Her iki durumda da tablet veya kapsülün veya içeriğinin zamana yayılan bir salım elde etmek için bir işleme tabi tutulmuş olması,
-
şurup ,
-
oral solüsyon , özellikle damlalar halinde
- diğer yollar
Oral morfin karaciğerden ilk geçişinden geçtiğinden, alınan dozun sadece %30'u vücut tarafından kullanıldığından, gerekli doz uygulama yoluna bağlıdır. Bu nedenle denklik tabloları vardır (yetişkinler için):
Oral yol |
deri altı |
intravenöz |
epidural |
intratekal
|
1 mg kg -1 gün -1
|
0,5 mg kg -1 gün -1
|
0,3 mg kg -1 gün -1
|
0,1 ila 0,05 mg kg -1 gün -1
|
0,02 ila 0,005 mg kg -1 gün -1
|
İlgili terimler
- Morphinomania: terim gelen, morfin ve mani oluşan Yunan mani "için delilik , tutku". Bir bağımlılık durumuna yol açan düzenli ve kontrolsüz bir morfin tüketimini belirtir .
- Morfinomani: Morfin bağımlılığı olan kişiyi ifade eder.
Çeşitli
Morfin, Dünya Sağlık Örgütü Temel İlaçlar Model Listesinin bir parçasıdır ( Nisan 2013'te güncellenen liste).
Notlar ve referanslar
-
hesaplanan moleküler kütlesi " Elements 2007 Atom ağırlıkları " üzerine www.chem.qmul.ac.uk .
-
(içinde) David R. Lide , Kimya ve Fizik El Kitabı ,2009, 89 inci baskı. , böl. 8 (“Sulu Çözünürlük ve Organik Bileşiklerin Henry Yasası Sabitleri”) , s. 106.
-
Morfin sülfat tuzu pentahidrat bileşiğinin Sigma-Aldrich sayfası , 13 Mayıs 2014'te görüşülmüştür.
-
Pierre-Arnaud Chouvy , “ Haşhaş ve adam. Bir çeşidin coğrafi kökenleri ve erken yayılımı ( Haşhaş afyonu ve insanlık. Bir çeşidin coğrafi kökenleri ve erken yayılımı ) ”, Annales de Géographie , cilt. 110, n o 618,2001, s. 182–194 ( DOI 10.3406 / geo.2001.1768 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 25 Aralık 2017 ).
-
Hıristiyan Warolin " Fransa kökenli opiat farmakopeye XIX inci yüzyıl " Eczacılık Tarihi İnceleme , Vol. 97, n o 365,2010, s. 81–90 ( DOI 10.3406 / pharm.2010.22139 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 26 Aralık 2017 ).
-
Aurélie Lecacheux , evcil etoburlarda perioperatif ağrı tedavisinde morfin ve opioidler ,2003( çevrimiçi okuyun ).
-
Jacques Pélissier Doctor ve E. Viel , Ağrı ve fiziksel tıp ve rehabilitasyon , Elsevier Masson,2000, 413 s. ( ISBN 978-2-294-00074-4 , çevrimiçi okuyun ).
-
Claude Ecoffey ve Daniel Annequin , Çocuklarda ağrı , Lavoisier,17 Eylül 2011, 162 s. ( ISBN 978-2-257-20471-4 , çevrimiçi okuyun ).
-
Morfin suistimali potansiyeli, çok sayıda faktörü içeren karmaşık bir olgudur.
-
HN Bhargava , VM Villar , NH Rahmani ve AK Larsen , “ Sıçanlarda morfine tolerans gelişiminde farmakokinetiğin olası rolü üzerine çalışmalar ”, General Pharmacology , cilt. 23, n o 6,Kasım 1992, s. 1199–1204 ( ISSN 0306-3623 , PMID 1487129 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 26 Aralık 2017 ).
-
Anne Espinasse, Christine Abelard, M. Tribodet. Papaver cinsinden tebain, kodein ve morfin üretimi. Agronomi, EDP Sciences, 1981, 1 (3), s. 243-248 ., Hal-00884250, çevrimiçi okuyun .
-
(içinde) Paul M. Dewick , Essentials of Organic Chemistry: For Eczacılık, Tıbbi Kimya ve Biyolojik Kimya Öğrencileri , John Wiley & Sons ,20 Mart 2013, 704 s. ( ISBN 978-1-118-68196-1 , çevrimiçi okuyun ) , s. 162.
-
Akpevwe Onoyovwe , Jillian M. Hagel , Xue Chen ve Morgan F. Khan , “ Afyon haşhaşında morfin biyosentezi iki hücre tipini içerir: elek elemanları ve laticiferler ”, The Plant Cell , cilt. 25, n o 10,Ekim 2013, s. 4110-4122 ( ISSN 1532-298X , PMID 24104569 , PMCID PMC3877807 , DOI 10.1105 / tpc.113.115113 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 26 Aralık 2017 ).
-
GW Kirby , “ Morfin alkaloidlerinin biyosentezi, ” Science (New York, NY) , cilt. 155, n o 3759,13 Ocak 1967, s. 170–173 ( ISSN 0036-8075 , PMID 5332945 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 26 Aralık 2017 ).
-
ANDRA ?? BARBIER , “ UNODC - Narkotik Bülteni - 1950 Sayı 3 - 003 ” , www.unodc.org adresinde ( 26 Aralık 2017'de erişildi ) .
-
Gérard Badou, “ Poppy: the French altın üçgen ” , www.lexpress.fr adresinde ,18 Mayıs 1995.
-
Franck Daninos, " Fransa'da üretilen yasal afyon " , www.larecherche.fr adresinde ,1 st May 2005.
-
Trépardoux Francis , " Haşhaş ve afyon, tarihi bir panorama: Alexandre Boussageon: " Gölge haşhaş, hafif haşhaş ", Terre Sauvage, n o 116 ", Revue d'Histoire de la Pharmacie , vol. 85, n o 316,1997( çevrimiçi okuyun , 14 Ocak 2018'de danışıldı ).
-
villis arasında Chapterhouse yılında Charlemagne tarafından kurulan 9 inci yüzyıl belli şifalı bitkilerin kullanımını tavsiye
-
Christian Warolin " Fransa afyon kökenli Farmakope XIX inci yüzyıl " Eczacılık Tarihi İnceleme , Vol. 97, n o 365,2010, s. 81–90 ( DOI 10.3406 / pharm.2010.22139 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 14 Ocak 2018 ).
-
Gabriel Andral , Tıp ve pratik cerrahi sözlüğü , Gabon, Méquignon-Marvis,1834( çevrimiçi okuyun ).
-
Jean-Louis Brachet , Seröz ve fibröz müköz membranların iltihaplanmalarında afyon kullanımı , Gabon,1828( çevrimiçi okuyun ).
-
Evrensel Tıp Bilimleri Dergisi ,1826( çevrimiçi okuyun ).
-
Afyon, morfin ve ağrı , D r Evelyne Pichard Institut Gustave Roussy.
-
“ Morphine-Société Chimique de France ” , www.societechimiquedefrance.fr (erişim tarihi: 26 Aralık 2017 ) .
-
Jean Flahaut , " Les Derosne, Parisli eczacılar, 1779'dan 1855'e ", Revue d'histoire de la eczane , cilt. 93 inci yıl, n O 346,2005, s. 221-234 ( çevrimiçi okuyun , 8 Nisan 2016'da danışıldı ).
-
Bachoffner Pierre , " Sertürner ve morfin , " Eczacılık Tarihi İncelemesi , Cilt. 71, n o 258,1983( çevrimiçi okuyun , 12 Ocak 2018'de danışıldı )
-
(tr) Walter Sneader, Uyuşturucu keşfi: bir tarih , Hoboken, NJ, Wiley ,2005, 468 s. ( ISBN 978-0-471-89979-2 ve 978-0-471-89980-8 , OCLC 57682419 , çevrimiçi okuyun ) , s. 90-91.
-
Bachoffner Peter, " Sertürner ve morfin ," Geçmiş İnceleme Eczacılık 1 st yıl , n o 258,1983, s. 199-200 ( çevrimiçi okuyun ).
-
Josette Fournier , “ Alkaloidlerin Keşfi. Organik kimya tarihi için belirteçler ”, Revue d'histoire de la eczane , cilt. 89, n o 331,2001, s. 315–332 ( DOI 10.3406 / pharm.2001.5245 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 12 Ocak 2018 ).
-
Patrice Queneau, “ Nefes kesici morfin! İkinci bölüm: morfin ve endorfinler ”, Tıp , cilt. 4, n o 7,eylül 2008, s. 332-3 ( DOI 10.1684 / med . 2008.0317 , çevrimiçi okuyun ).
-
François Chast , " Morfin" harici olarak " David Gruby tarafından Heinrich Heine'e reçete edilmiştir ", Revue d'histoire de la eczane , cilt. 86, n, o , 3201998, s. 391–396 ( DOI 10.3406 / pharm.1998.4699 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 12 Ocak 2018 ).
-
Dorveaux Paul, "göğüs şurubu Charlard Casimir Delavigne tarafından söylenen," Eczacılık Tarihi Derneği'nin Bülteni , 9 inci yıl, n o 29 1921, s. 281-285 , http://www.persee.fr/web/revues/home/prescript/article/pharm_0995-838x_1921_num_9_29_1383 .
-
(tr) http://www.chem.ed.ac.uk/about/professors/gregory.html .
-
Christian Warolin , " Pierre-Jean Robiquet (Rennes, 14 Ocak 1780-Paris, 29 Nisan 1840) ", Revue d'histoire de la eczane 87 e année , n o 321,1999, s. 97-110 ( DOI 10.3406 / pharm.1999.4935 , çevrimiçi okuyun ).
-
Patrick Maugeais, "insan Holy Morfin belası," tarih, ekonomi ve toplum , 1988 7 inci yıl, n O alkol, tütün, uyuşturucu,: 4. Bağımlılığı p. 587-608 , http://www.persee.fr/web/revues/home/prescript/article/hes_0752-5702_1988_num_7_4_2396 .
-
Jacques Beaulieu , " Morpheus'tan savaş alanlarına ", Tıp , cilt. 12, n o 3,1 st Mart 2016( ISSN 1777-2044 , DOI 10.1684 / med.2016.18 , online okuma , 12 Ocak 2018'de danışıldı ).
-
Patrick Maugeais , “ Sainte Morphine, insanlığın belası ”, Tarih, ekonomi ve toplum , cilt. 7, n o 4,1988, s. 587–608 ( DOI 10.3406 / hes.1988.2396 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 12 Ocak 2018 ).
-
Crestois Paul , " Jules Verne ve morfin ", Revue d'Histoire de la Pharmacie , cilt. 68, n o 245,1980( çevrimiçi okuyun , 12 Ocak 2018'de danışıldı ).
-
Laurent (1854-1919) Tailhade metninin yazarı , La , A. Messein ,1907( çevrimiçi okuyun ).
-
Georges Pichon metninin yazarı , Morfinizm: morfin bağımlılarının cezai dürtüleri, fiziksel ve zihinsel bozuklukları, kapasiteleri ve yasal durumları: morfin mengenesinin nedeni, etiği ve profilaksisi: Dr G. Pichon, ... , O. yapmak,1889( çevrimiçi okuyun )
-
Georges Pichon metninin yazarı , Delilik tutkuları: felsefi ve sosyal bilgiler: doktor Georges Pichon, ... , E. Dentu,1891( çevrimiçi okuyun ).
-
Troussaint, Ange (1855-19 ..). Yazarı metninde , " Saha Sağlığı Servisi, / Kıdemli Tıp Subayı savaşından sonraya kadar seferberlik gelen büyük savaş durumlarında yöneticilerinden oluşan Müdürlüğü 1 st sınıf Troussaint ... " üzerine Gallica'nın ,1917( 20 Ağustos 2018'de erişildi ) .
-
Paul Dorveaux , " Casimir Delavigne tarafından söylenen Charlard'ın pektoral şurubu ", Eczacılık Tarihi Derneği Bülteni , cilt. 9, n o 29,1921, s. 281–285 ( DOI 10.3406 / pharm.1921.1383 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 12 Ocak 2018 ).
-
Guinard L , " Morfinin Uykusu ", Linnean Society of Lyon Yayınları , cilt. 17, n o 1,1898( çevrimiçi okuyun , 12 Ocak 2018'de danışıldı ).
-
Gulland, Robinson , J. Chem. Soc. , Londra, 1923; 23: 980.
-
Gulland, Robinson, Mem. Proc. Manchester Lit. Phil. Soc. 1925; 69: 79.
-
http://www.poppies.org/news/99501963210146.shtml .
-
Raynal Cécile , " Annapurna'da Novocaine endikasyonunun saptırılması [Yeni soru, XLI Eczacılık ve dağcılık] ", Revue d'Histoire de la Pharmacie , cilt. 91, n o 338,2003( çevrimiçi okuyun , 20 Ağustos 2018'de danışıldı ).
-
JF Dalayeun , JM Norès ve S. Bergal , “ Beta-endorfinlerin fizyolojisi. Yakından bir görünüm ve literatürün gözden geçirilmesi ”, Biomedicine & Pharmacotherapy = Biomedecine & Pharmacotherapie , cilt. 47, n o 8,1993, s. 311–320 ( ISSN 0753-3322 , PMID 7520295 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 7 Ocak 2018 ).
-
CH Hawkes , “ Endorfinler: zevkin temeli? ”, Nöroloji, Nöroşirürji ve Psikiyatri Dergisi , cilt. 55, n o 4,Nisan 1992, s. 247–250 ( ISSN 0022-3050 , PMID 1316428 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 7 Ocak 2018 ).
-
VJ Harber ve JR Sutton , “ Endorfinler ve egzersiz ”, Spor Hekimliği (Auckland, NZ) , cilt. 1, n o 2Mart 1984, s. 154–171 ( ISSN 0112-1642 , PMID 6091217 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 7 Ocak 2018 ).
-
Ji-Sheng Han , “ Akupunktur ve Endorfinler ”, Nörobilim Mektupları , cilt. 361, n kemik 1-3,6 Mayıs 2004, s. 258–261 ( ISSN 0304-3940 , PMID 15135942 , DOI 10.1016 / j.neulet.2003.12.019 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 7 Ocak 2018 ).
-
(in) Loris A Chahl , " Deneysel ve Klinik Farmakoloji: Opioidler - Eylem Mekanizmaları " , Avustralya Reçetecisi , cilt. 19, n o 3,1 st Temmuz 1996, s. 63–65 ( DOI 10.18773 / austprescr.1996.063 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 7 Ocak 2018 ).
-
“ FMPMC-PS - Pharmacology - Level DCEM1 ” , www.chups.jussieu.fr adresinde ( 6 Ocak 2018'de erişildi ) .
-
Samantha R. Uhrig , Mark G. Papich , Butch KuKanich ve Khursheed R. Mama , “ Lamalarda morfinin farmakokinetiği ve farmakodinamiği ”, American Journal of Veterinary Research , cilt. 68, n o 1,ocak 2007, s. 25–34 ( ISSN 0002-9645 , PMID 17199415 , DOI 10.2460 / ajvr.68.1.25 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 12 Ocak 2018 ).
-
(in) Gregory D. Busse , DJ Triggle , State University of New York at Buffalo personeli ve Farmasötik Bilimler personeli , Morphine , Infobase Publishing ,2006, 102 s. ( ISBN 978-1-4381-0211-5 , çevrimiçi okuyun ).
-
(içinde) Wayne O. Evans ve Richard P. Smith , " Morfin ve amfetaminin bazı etkileri entelektüel işlevler ve ruh halidir " , Psikofarmakoloji , cilt. 6, n o 1,1 st Ocak 1964, s. 49–56 ( ISSN 0033-3158 ve 1432-2072 , DOI 10.1007 / BF00710914 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 12 Ocak 2018 ).
-
P. Leone , D. Pocock ve RA Wise , “ Morfin-dopamin etkileşimi: ventral tegmental morfin, nükleus accumbens dopamin salınımını artırır ”, Farmakoloji, Biyokimya ve Davranış , cilt. 39, n o 2Haziran 1991, s. 469–472 ( ISSN 0091-3057 , PMID 1946587 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 12 Ocak 2018 ).
-
Rémi Mengarduque , Eroinin morfin ile ikamesi , Farmasötik Bilimler , 2015, HAL Id: dumas-01217359, çevrimiçi okuyun .
-
Perry G. Fine , “ Opioid içgörüleri: opioid kaynaklı hiperaljezi ve opioid rotasyonu ”, Journal of Pain & Palyative Care Pharmacotherapy , cilt. 18, n o 3,2004, s. 75–79 ( ISSN 1536-0288 , PMID 15364634 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 4 Haziran 2018 ).
-
D. Andrew Tompkins ve Claudia M. Campbell , “ Opioid kaynaklı hiperaljezi: klinik olarak ilgili veya yabancı araştırma fenomeni? ”, Güncel Ağrı ve Baş Ağrısı Raporları , cilt. 15, n o 2nisan 2011, s. 129–136 ( ISSN 1534-3081 , PMID 21225380 , PMCID PMC3165032 , DOI 10.1007 / s11916-010-0171-1 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 4 Haziran 2018 ).
-
George R. Wilson ve Gary M. Reisfield , “ Morfin hiperaljezisi: bir vaka sunumu ” The American Journal of Hospice & Palyative Care , cilt. 20, n o 6,kasım 2003, s. 459–461 ( ISSN 1049-9091 , PMID 14649563 , DOI 10.1177 / 104990910302000608 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 4 Haziran 2018 )
-
Sukanya Mitra , “ Opioid kaynaklı hiperaljezi: patofizyoloji ve klinik çıkarımlar ”, Opioid Yönetimi Dergisi , cilt. 4, n o 3,Mayıs 2008, s. 123-130 ( ISSN 1551-7489 , PMID 18717507 , çevrimiçi okumak , erişilen 2018 4 Haziran ).
-
JF Helm , RP Venu , JE Geenen ve WJ Hogan , “ Morfinin insan Oddi sfinkteri üzerindeki etkileri ”, Gut , cilt. 29, n o 10,Ekim 1988, s. 1402–1407 ( ISSN 0017-5749 , PMID 3197985 , PMCID PMC1434014 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 6 Ocak 2018 ).
-
Stephen Colameco ve Joshua S. Coren , “ Opioid-indüklenmiş Endokrinopati ”, The Journal of the American Osteopathic Association , cilt. 109, n o 1,1 st Ocak 2009, s. 20–25 ( ISSN 0098-6151 , DOI 10.7556 / jaoa.2009.109.1.20 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 12 Ocak 2018 ).
-
(in) Jason A. Morell ve McKenzie C. Ferguson, " Uzmana Sorun: Meli sen testi için ve Treat Opioid Bağlı hipogonadizm? » , Pratik Ağrı Yönetimi ,Kasım / Aralık 2013( çevrimiçi okuyun , 12 Ocak 2018'de danışıldı ).
-
Raghava G Reddy , Theingi Aung , Niki Karavitaki ve John AH Wass , “ Opioid kaynaklı hipogonadizm ”, The BMJ , cilt. 341,31 Ağu 2010( ISSN 0959-8138 , PMID 20807731 , PMCID PMC2974597 , DOI 10.1136 / bmj.c4462 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 15 Haziran 2017 ).
-
Michael J. Brennan , “ Opioid tedavisinin endokrin fonksiyon üzerindeki etkisi ”, The American Journal of Medicine , cilt. 126, n o 3 Ek 1Mart 2013, S12–18 ( ISSN 1555-7162 , PMID 23414717 , DOI 10.1016 / j.amjmed.2012.12.001 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 4 Haziran 2018 )
-
Stephen Colameco ve Joshua S. Coren , “ Opioid kaynaklı endokrinopati ”, The Journal of the American Osteopathic Association , cilt. 109, n o 1,ocak 2009, s. 20–25 ( ISSN 1945-1997 , PMID 19193821 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 4 Haziran 2018 ).
-
Howard S. Smith ve Jennifer A. Elliott , “ Opioid kaynaklı androjen eksikliği (OPIAD) ”, Pain Physician , cilt. 15, n o 3 Ek,Temmuz 2012, ES145–156 ( ISSN 2150-1149 , PMID 22786453 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 4 Haziran 2018 ).
-
Yue Hao , Jing Yu Yang , Ming Guo ve Chun Fu Wu , “ Morfin, anterior singulat kortekste hücre dışı glutamat seviyelerini azaltır: serbestçe hareket eden sıçanlarda in vivo mikrodiyaliz çalışması ”, Brain Research , cilt. 1040, n kemik 1-2,8 Nisan 2005, s. 191-196 ( ISSN 0006-8993 , PMID 15804441 , DOI 10.1016 / j.brainres.2005.01.072 , çevrimiçi okumak erişilen, Ocak 6, 2018'i ).
-
PC Singhal , P. Sharma , V. Sanwal ve A. Prasad , “ Morfin, böbrek fibroblastlarının proliferasyonunu modüle eder ”, Kidney International , cilt. 53, n o 2Şubat 1998, s. 350–357 ( ISSN 0085-2538 , PMID 9461094 , DOI 10.1046 / j.1523-1755.1998.00758.x , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 7 Ocak 2018 ).
-
E. Tubaro G. Borelli , C. Croce ve G. Cavallo , " Morfinin etkisi enfeksiyona karşı dirençtir ", The Journal of Infectious Diseases , cilt. 148, n o 4,Ekim 1983, s. 656–666 ( ISSN 0022-1899 , PMID 6355311 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 6 Ocak 2018 ).
-
(in) Long Hui Cao Hui-Ting Li , Wen Qian Lin ve Hong Ying Tan , " Sisplatin sitotoksisitesinin potansiyel bir antagonisti olan Morfin, nazofaringeal karsinom ksenograftlarında sisplatin kaynaklı apoptozu ve tümör büyümesinin baskılanmasını engeller " , Bilimsel Raporlar , cilt . 6, n o 1,5 Ocak 2016( ISSN 2045-2322 , DOI 10.1038 / srep18706 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 6 Ocak 2018 ).
-
(içinde) Kalpna Gupta , Smita Kshirsagar , Liming Chang ve Robert Schwartz , " Morfin Proanjiyogenik ve Hayatta Kalmayı Destekleyen Aktive Ederek Anjiyogenezi Uyarır ve Sinyal Verme Meme Tümör Büyümesini Destekler " , Cancer Research , cilt. 62, n veya 15,1 st Ağustos 2002, s. 4491–4498 ( ISSN 0008-5472 ve 1538-7445 , PMID 12154060 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 6 Ocak 2018 ).
-
Banafsheh Afsharimani , Peter Cabot ve Marie-Odile Parat , “ Morfin ve tümör büyümesi ve metastazı ”, Cancer Metastasis Reviews , cilt. 30, n o 2haziran 2011, s. 225–238 ( ISSN 1573-7233 , PMID 21267766 , DOI 10.1007 / s10555-011-9285-0 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 6 Ocak 2018 ).
-
pmhdev , “ Morfin, Hızlı Salım (Ağızdan) ”, mmdn / DNX0366 ,1 st Aralık 2017( çevrimiçi okuyun , 6 Ocak 2018'de danışıldı ).
-
PJ Hoskin , GW Hanks , GW Aherne ve D. Chapman , “ Sağlıklı gönüllülerde intravenöz, oral ve bukkal uygulamadan sonra morfinin biyoyararlanımı ve farmakokinetiği ”, British Journal of Clinical Pharmacology , cilt. 27, n o 4,Nisan 1989, s. 499–505 ( ISSN 0306-5251 , PMID 2719903 , PMCID PMC1379730 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 6 Ocak 2018 ).
-
(içinde) Michael W. Jann Scott R. Penzak ve Lawrence J. Cohen , Uygulamalı Klinik Farmakokinetik ve Psikofarmakolojik Ajanların Farmakodinamiği Springer2 Mart 2016, 601 s. ( ISBN 978-3-319-27883-4 , çevrimiçi okuyun ).
-
LL Christrup , “ Morfin metabolitleri ”, Acta Anaesthesiologica Scandinavica , cilt. 41, n o 1 Nokta 2,ocak 1997, s. 116-122 ( ISSN 0001-5172 , PMID 9061094 , çevrimiçi okumak , erişilen 2018 6 Ocak ).
-
Gavin J. Kilpatrick ve Terry W. Smith , “ Morphine-6-glucuronide: action and mekanizmalar ”, Medicinal Research Reviews , cilt. 25, n o 5,Eylül 2005, s. 521-544 ( ISSN 0198-6325 , PMID 15952175 , DOI 10.1002 / med.20035 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 4 Haziran 2018 ).
-
R. Osborne , P. Thompson , S. Joel ve D. Trew , “ Morfin-6-glukuronidin analjezik aktivitesi ”, British Journal of Clinical Pharmacology , cilt. 34, n o 2Ağustos 1992, s. 130-138 ( ISSN 0306-5251 , Sayfalar 1419474 , Bulunamayan PMCID 1381529 , DOI 10.1111 / j.1365-2125.1992.tb04121.x , çevrimiçi okumak , erişilen 2020 16 Mart ).
-
(içinde) Marianne Ekblom , Mary Gårdmark ve Margareta Hammarlund-Udenaes , " Farelerde morfin-3-glukuronidin farmakokinetiği ve farmakodinamiği ve Morfinin antinosiseptif etkisi üzerindeki etkisi " , Biopharmaceutics and Drug Disposition , Cilt. 14, n o 1,1 st Ocak 1993, s. 1–11 ( ISSN 1099-081X , DOI 10.1002 / bdd.2510140102 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 12 Ocak 2018 ).
-
RT Penson , SP Joel , K. Bakhshi ve SJ Clark , “ Morfin glukuronidlerin aktivitesinin randomize plasebo kontrollü denemesi ”, Clinical Pharmacology and Therapeutics , cilt. 68, n o 6,aralık 2000, s. 667–676 ( ISSN 0009-9236 , PMID 11180027 , DOI 10.1067 / mcp.2000.111934 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 16 Mart 2020 ).
-
Samira Khabbazi , Nan Xie , Wenjun Pu ve Yannick Goumon , “ TLR4 -Aktif Morfin Metaboliti Morfin-3-Glukuronid Makrofaj Klasik Aktivasyonunu İn Vitro Ortaya Çıkarmıyor ”, Frontiers in Pharmacology , cilt. 7,17 Kasım 2016( ISSN 1663-9812 , PMID 27909407 , PMCID PMC5112272 , DOI 10.3389 / fphar.2016.00441 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 4 Haziran 2018 ).
-
(içinde) Piotr K. Janicki , " Morfin metabolitlerinin farmakolojisi " , Güncel Ağrı ve Baş Ağrısı Raporları , Cilt. 1, n o 4,1 st Aralık 1997, s. 264–270 ( ISSN 1531-3433 ve 1534-3081 , DOI 10.1007 / BF02938295 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 6 Ocak 2018 ).
-
(içinde) AE Takemori ve GJ Mannering , " Morfin-ve-Tipi MORPHINAN Analjeziklerinin Metabolik N- ve O-Demetilasyonu " , Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , Cilt. 123, n o 3,1 st 1958 Temmuz, s. 171–179 ( ISSN 0022-3565 ve 1521-0103 , PMID 13564392 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 6 Ocak 2018 ).
-
(içinde) Eva Gerdin Anders Rane ve Bo Lindberg , " İnsanda morfinin transplasental transferi " , Journal of Perinatal Medicine , cilt. 18, n o 4,1990, s. 305–312 ( ISSN 0300-5577 , DOI 10.1515 / jpme.1990,18.4.305 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 6 Ocak 2018 ).
-
Paul Glare , Declan Walsh ve Denice Sheehan , “ Morfinin yan etkileri: kronik kanser ağrısı için tekrarlanan dozlama sırasında yaygın semptomların ileriye dönük bir araştırması ”, The American Journal of Hospice & Palyative Care , cilt. 23, n o 3,haziran 2006, s. 229–235 ( ISSN 1049-9091 , PMID 17060284 , DOI 10.1177 / 1049909106289068 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 7 Ocak 2018 ).
-
" Vidal - Morfin (sülfat) Lavoisier 50 mg / ml sol inj - Aşırı Doz " , www.vidal.fr adresinde ( 16 Mart 2020'de erişildi ) .
-
LC Yu , P. Hansson ve T. Lundeberg , " Opioid antagonistleri nalokson, beta-funaltreksamin ve naltrindol, ancak nor-binaltorfimin değil, sıçanlarda kalsitonin geni ile ilişkili peptit antagonisti CGRP8'in intratekal uygulanmasının neden olduğu artan arka pençe çekilme gecikmesini tersine çevirir. -37 ”, Beyin Araştırması , cilt. 698, n kemik 1-2,6 Kasım 1995, s. 23–29 ( ISSN 0006-8993 , PMID 8581488 , DOI 10.1016 / 0006-8993 (95) 00752-c , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 16 Mart 2020 ).
-
Akut zehirlenme sırasında sindirim temizliği. Referanslar - Öneriler ve Konsensüs - Toksikoloji , 1996, çevrimiçi okuyun .
-
S. Achour, GH. Jalal, N. Rhalem ve R. Soulaymani, Le Lavage gastrrique , Centre antipoison et de farmakovijilans du Maroc, çevrimiçi okuyun .
-
Bond GR, Gastrointestinal dekontaminasyonda aktif kömür ve mide boşalmasının rolü: son teknoloji bir derleme , Ann. Acil. Med. , 2002, 39: 273-86.
-
Olivier Brissaud, Laurent Chevret ve Isabelle Claudet, Yoğun bakıma kabul edilen uyuşturucu ve/veya yasa dışı maddelerle ciddi zehirlenme: pediatrik özgüllükler , Terapötik tıp / Pediatri, 2008, 11 (6): 331-339, DOI : 10.1684 / mtp.2008.0185 , çevrimiçi oku .
-
" Dispanser eczanede hala Nalscue® yok ... " , Fédération Bağımlılık üzerine ,2 Ekim 2018( 16 Mart 2020'de erişildi ) .
-
Gossel, TA ve JD Bricker. Klinik toksikolojinin ilkeleri , 3 e ed. , New York, NY: Raven Press, 1994, s. 421 .
-
D r H. Peyrière, addictovijilans verileri, opioid replasman tedavisi olarak morfin sülfat kullanımı , addictovigilance CHU Montpellier, ANSM - Narkotik İlaçlar ve Psikotropik Komisyonu21 Haziran 2018, çevrimiçi oku .
-
"Morfin - DrugBank" ( İnternet Arşivi versiyonu 11 Temmuz 2017 ) , www.drugbank.ca adresinde ,11 Temmuz 2017.
-
Cenevre Üniversite Hastaneleri, Ağrıda intravenöz morfinin doğru kullanımı için pratik öneriler ( online okuyun ).
-
Macchiarelli L, Arbarello Cave Bondi P. Di Luca NM, Feola T, Medicina Legale (özet) , İtalya, Torino, Minerva Medica Yayınları,2002, II baskı..
-
Patrick Maugeais , “ Sainte Morphine, insanlığın belası ”, Tarih, ekonomi ve toplum , cilt. 7, n o 4 'Bağımlılıklar: alkol, tütün, uyuşturucu"1988, s. 587-608 ( çevrimiçi okuyun , 11 Ocak 2018'de danışıldı ).
-
Li He , Jamie Fong , Mark von Zastrow ve Jennifer L. Whistler , “ Reseptör oligomerizasyonu ile opioid reseptör ticareti ve morfin toleransının düzenlenmesi ”, Cell , cilt. 108, n o 225 Ocak 2002, s. 271–282 ( ISSN 0092-8674 , PMID 11832216 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
CA Sannerud ve AM Young , “ Morfin toleransının davranışsal değişkenlerle modifikasyonu ”, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , cilt. 237, n o 1,Nisan 1986, s. 75–81 ( ISSN 0022-3565 , PMID 3958974 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
TB Baker ve ST Tiffany , “ Alışkanlık olarak morfin toleransı ”, Psychological Review , cilt. 92, n o 1,Ocak 1985, s. 78–108 ( ISSN 0033-295X , PMID 3983304 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
(içinde) Dong Zhou Meng-Ling Chen , Qiu Yu Zhang ve Qi Zhi Zhao , " Sıçanlarda Morfin Analjezisine Toleransın Spinal Mikroglial Üretiminde P2X7 Reseptörünün Katılımı " , Journal of Neuroscience , cilt. 30, n o 23,9 Haziran 2010, s. 8042–8047 ( ISSN 0270-6474 ve 1529-2401 , PMID 20534852 , DOI 10.1523 / JNEUROSCI.5377-09.2010 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
Pal Riba , Yong Ben , Andrew P. Smith ve Susanna Furst , “ Omurilikte morfin toleransı, mu- ve delta-reseptörleri arasındaki etkileşimden kaynaklanmaktadır ”, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , cilt. 300, n o 1,ocak 2002, s. 265-272 ( ISSN 0022-3565 , PMID 11752125 , çevrimiçi okumak erişilen 2018 11 Ocak ).
-
Grewo Lim , Shuxing Wang , Qing Zeng ve Backil Sung , “ Spinal glukokortikoid reseptörleri, sıçanlarda morfin toleransının gelişmesine katkıda bulunur ”, Anesthesiology , cilt. 102, n, o , 4,Nisan 2005, s. 832-837 ( ISSN 0003-3022 , PMID 15791114 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 )
-
MR Hutchinson , AL Northcutt , T. Hiranita ve X. Wang , “ Ücretli benzeri reseptör 4'ün opioid aktivasyonu, ilaç takviyesine katkıda bulunur ”, The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience , cilt. 32, n o 33,15 Ağu 2012, s. 11187–11200 ( ISSN 1529-2401 , PMID 22895704 , PMCID PMC3454463 , DOI 10.1523 / JNEUROSCI.0684-12.2012 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 4 Haziran 2018 )
-
J. Mao , DD Price ve DJ Mayer , " Hiperaljezi ve morfin toleransı mekanizmaları: olası etkileşimlerine dair güncel bir bakış ", Pain , cilt. 62, n o 3,Eylül 1995, s. 259–274 ( ISSN 0304-3959 , PMID 8657426 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
AD Finck , E. Samaniego ve SH Ngai , “ Morfin toleransı, farelerde ketaminin analjezik etkilerini azaltır ”, Anesthesiology , cilt. 68, n o 3,Mart 1988, s. 397–400 ( ISSN 0003-3022 , PMID 3344994 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 )
-
N. Shimoyama , M. Shimoyama , CE Inturrisi ve KJ Elliott , “ Ketamin kemirgenlerde morfin toleransını azaltır ve tersine çevirir ”, Anesthesiology , cilt. 85, n o 6,Aralık 1996, s. 1357-1366 ( ISSN 0003-3022 , PMID 8968183 , çevrimiçi okumak erişilen 2018 11 Ocak ).
-
Carsten Skarke Mervan Jarrar Katharina Erb Helmut Schmidt , “ solunum ve p-glikoprotein kinidin tarafından bloke edilir, sağlıklı gönüllülerde morfin miotik etkileri ”, Klinik Pharmacology and Therapeutics , vol. 74, n o 4,Ekim 2003, s. 303–311 ( ISSN 0009-9236 , PMID 14534517 , DOI 10.1016 / S0009-9236 (03) 00220-0 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 7 Ocak 2018 ).
-
.
-
TM Gant , P. Riba ve NM Lee , “ Farelerde morfin toleransı, opioid reseptör dizilerindeki polimorfizmlerden bağımsızdır ”, Brain Research Bulletin , cilt. 55, n o 1,1 st May 2001, s. 59–63 ( ISSN 0361-9230 , PMID 11427338 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
" Sıçanlarda morfin duyarlılığı, toleransı ve yoksunluğundaki genetik farklılıklar ", Brain Research , cilt. 806, n o 228 Eylül 1998, s. 232–237 ( ISSN 0006-8993 , DOI 10.1016 / S0006-8993 (98) 00768-9 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
CL Cunningham , DR Niehus DH Malott ve LK Prather , “ ödüllendirme Genetik farklılıklar ve morfin ve etanolün aktive etkileri ”, Psikofarmakoloji , vol. 107 n kemik 2-3,1992, s. 385–393 ( ISSN 0033-3158 , PMID 1352057 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
O. Hoffmann , A. Plesan ve Z. Wiesenfeld-Hallin , “ Sıçanlarda morfin duyarlılığı, toleransı ve yoksunluğundaki genetik farklılıklar ”, Beyin Araştırması , cilt. 806, n o 228 Eylül 1998, s. 232–237 ( ISSN 0006-8993 , PMID 9739144 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
S. Klepstad , O. Dale , F. Skorpen ve PC Borchgrevink , “ genetik değişkenliği ve morfin klinik etkinliği ”, Açta Anaesthesiologica Scandinavica , Vol. 49, n o 7,Ağustos 2005, s. 902–908 ( ISSN 0001-5172 , PMID 16045647 , DOI 10.1111 / j.1399-6576.2005.00772.x , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
CR Bhasker , W. McKinnon , A. Stone ve AC Lo , “ UDP-glukuronosiltransferaz 2B7'nin (UGT2B7) amino asit 268'deki genetik polimorfizmi: alellerin etnik çeşitliliği ve potansiyel klinik önemi ”, Farmakogenetik , cilt. 10, n veya 8,kasım 2000, s. 679–685 ( ISSN 0960-314X , PMID 11186130 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
RM Craft , JA Stratmann , RE Bartok ve TI Walpole , “ Sıçanda morfin toleransı ve bağımlılığın geliştirilmesinde cinsiyet farklılıkları ”, Psychopharmacology , cilt. 143, n, o , 1,Mart 1999, s. 1–7 ( ISSN 0033-3158 , PMID 10227072 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
(içinde) J. Blasig , A. Herz , K. Reinhold ve S. ZieglgÄnsberger , " Fiziksel bağımlılığın gelişimi zaman açısından morfindir ve sıçanlarda çökeltilmiş yoksunluk sendromunun belirlenmesi ve nicelleştirilmesi " , Psikofarmakoloji , cilt. 33, n o 1,1 st Mart 1973, s. 19–38 ( ISSN 0033-3158 ve 1432-2072 , DOI 10.1007 / BF00428791 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
(içinde) Hans WD Matthes , Rafael Maldonado , Frédéric Simonin ve Olga Valverde , " μ-opioid reseptör geninden yoksun farelerde morfin kaynaklı analjezi kaybı, ödül etkisi ve geri çekilme semptomları " , Nature , cilt. 383, n o 6603,Ekim 1996, s. 819-823 ( ISSN 1476-4687 , DOI 10.1038 / 383819a0 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
Mohamed Ben Amar ve Louis Léonard , Psikotropik ilaçlar: farmakoloji ve uyuşturucu bağımlılığı , PUM,2002, 894 s. ( ISBN 978-2-7606-1843-5 , çevrimiçi okuyun ).
-
JW van der Laan , CJ van 't Land , JG Loeber ve G. de Groot , “ Sıçanlarda spontan morfin yoksunluk semptomlarının validasyonu ”, International Archives of Pharmacodynamics and Therapy , cilt. 311,Mayıs 1991, s. 32–45 ( ISSN 0003-9780 , PMID 1789712 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
(in) R. Maldonado , L. Stinus , LH Gold ve GF Koob , " Fiziksel morfin yoksunluğu sendromu açısından farklı beyin yapılarının rolü. ” , Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , cilt. 261, n o 21 st May 1992, s. 669–677 ( ISSN 0022-3565 ve 1521-0103 , PMID 1578378 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
Silvina L. Diaz , Alma K. Kemmling , Modesto C. Rubio ve Graciela N. Balerio , “ Morfin yoksunluk sendromu: puberte öncesi erkek ve dişi farelerde dopaminerjik sistemin katılımı ”, Farmakoloji, Biyokimya ve Davranış , cilt. 82, n o 4,aralık 2005, s. 601–607 ( ISSN 0091-3057 , PMID 16325246 , DOI 10.1016 / j.pbb.2005.0.012 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
(içinde) Rafael Maldonado , Luis Stinus ve George F. Koob , Nörobiyolojik Mekanizmalar Of Opiat Çekilme , Springer Science & Business Media,11 Kasım 2013, 204 s. ( ISBN 978-3-662-22218-8 , çevrimiçi okuyun ).
-
(içinde) Jennifer Kelschenbach , Morfin Geri Çekilmesinin Etkileri Bağışıklık İşlevidir , Minnesota Üniversitesi,2006( çevrimiçi okuyun ).
-
T. Rubino , M. Parenti , G. Patrini ve P. Massi , “ Morfin yoksunluk sendromu ve G protein ekspresyonu: sıçan merkezi sinir sisteminde zaman süreci üzerine bir çalışma ”, The European Journal of Neuroscience , cilt. 7, n o 11,1 st Kasım 1995, s. 2334–2340 ( ISSN 0953-816X , PMID 8563982 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
M. Farrell , " Opiat çekilmesi ", Bağımlılık (Abingdon, İngiltere) , cilt. 89, n o 11,Kasım 1994, s. 1471–1475 ( ISSN 0965-2140 , PMID 7841858 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
JE Kelsey , JS Aranow ve RT Matthews , “ Sıçanlarda bağlama özel morfin çekilmesi: klonidinin süresi ve etkileri ”, Behavioral Neuroscience , cilt. 104, n o 5,Ekim 1990, s. 704-710 ( ISSN 0735-7044 , PMID 2244979 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
Su-qing Chen , Hai-feng Zhai , Yan-ying Cui ve Jie Shi , " Klonidin al yanaklı maymunlarda morfin çekilmesini ve müteakip ilaç duyarlılığını hafifletir ", Acta Pharmacologica Sinica , cilt. 28, n o 4,nisan 2007, s. 473–483 ( ISSN 1671-4083 , PMID 17376286 , DOI 10.1111 / j.1745-7254.2007.00526.x , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
HD Kleber , MS Gold ve CE Riordan , “ Opiatlardan detoksifikasyonda klonidin kullanımı ”, Narkotik Bülteni , cilt. 32, n o 21980, s. 1–10 ( ISSN 0007-523X , PMID 6907020 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
AM Washton ve RB Resnick , “ Opiat yoksunluğunda klonidin : klinik bulguların gözden geçirilmesi ve değerlendirilmesi ”, Farmakoterapi , cilt. 1, n o 2Eylül 1981, s. 140–146 ( ISSN 0277-0008 , PMID 6765486 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
(içinde) Olga Valverde , Florence Noble , Françoise Beslot ve Valerie Daugé , " Δ9-tetrahidrokanabinol serbest bırakır ve endojen enkefalinlerin etkilerini kolaylaştırır: ödüllendirici etkide değişiklik olmaksızın morfin yoksunluğu sendromunda azalma " , Avrupa Nörobilim Dergisi , cilt. 13, n o 9,1 st May 2001, s. 1816–1824 ( ISSN 1460-9568 , DOI 10.1046 / j.0953-816x.2001.01558.x , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
(in) ED Dzoljic , CD Kaplan ve MR Dzoljic , " İbogainin Etkisi, kronik morfine bağımlı sıçanlarda naloksonla çökeltilen yoksunluk sendromudur. » , Uluslararası Farmakodinamik ve Terapi Arşivi , cilt. 294,1988( ISSN 0003-9780 , çevrimiçi okuyun , 11 Ocak 2018'de danışıldı )
-
" Bir nitrik oksit sentaz inhibitörü, NG-nitro-L-arginin metil ester tarafından morfin yoksunluk sendromunun inhibisyonu ", Life Sciences , cilt. 52, n o 22,1 st Ocak 1993, PL245 – PL249 ( ISSN 0024-3205 , DOI 10.1016 / 0024-3205 (93) 90472-F , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
Silvina L. Diaz , Virginia G. Barros , Marta C. Antonelli ve Modesto C. Rubio , “ Morfin yoksunluğu sendromu ve baklofen ile önlenmesi: Prepubertal erkek ve dişi farelerde mu-opioid reseptörlerinin otoradyografik çalışması ”, Synapse (New York , NY) , cilt. 60, n o 2ağustos 2006, s. 132-140 ( ISSN 0887-4476 , PMID 16715492 , DOI 10.1002 / syn.20279 , çevrimiçi okumak , erişilen 2018 11 Ocak ).
-
(içinde) F. Bongianni , V. Carla ' , F. Moroni ve De Pellegrini-Giampietro , " Kalsiyum kanal inhibitörleri sıçanlarda morfin yoksunluk sendromunu bastırır " , British Journal of Pharmacology , cilt. 88, n o 3,1 st Temmuz 1986, s. 561-567 ( ISSN 1476-5381 , DOI 10.1111 / j.1476-5381.1986.tb10236.x , çevrimiçi okumak , erişilen 11 Ocak 2018 ).
-
AR Dehpour , H. Farsam ve M. Azizabadi-Farahani , “ Farelerde morfin yoksunluk sendromunun inhibisyonu ve fiziksel bağımlılığın lityum tarafından geliştirilmesi ”, Neuropharmacology , cilt. 34, n o 1,Ocak 1995, s. 115–121 ( ISSN 0028-3908 , PMID 7623960 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
Majid Motaghinejad , Mohammad Yasan Bangash , Pantea Hosseini ve Seyed Morteza Karimian , “ Attenuation of Morphine Withdrawal Syndrome by Çeşitli Dozajlarda Kurkumin in Karşılaştırmada Klonidin ile Farede Klonidin: Olası Mekanizma ”, İran Tıp Bilimleri Dergisi , cilt. 40, n o 2Mart 2015, s. 125–132 ( ISSN 0253-0716 , PMID 25821292 , PMCID PMC4359932 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
ME Fundytus , J. Ritchie ve TJ Coderre , “ Alt tip seçici metabotropik glutamat reseptör antagonistleri tarafından morfin yoksunluk semptomlarının azaltılması ”, British Journal of Pharmacology , cilt. 120, n o 6,Mart 1997, s. 1015–1020 ( ISSN 0007-1188 , PMID 9134211 , PMCID PMC1564564 , DOI 10.1038 / sj.bjp.0701000 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
(içinde) Eddie Wei ve Horace Loh , " Biyolojik Bilimler: Morfin Fiziksel Bağımlılık Bağımlılığı Önceki Morfin tarafından değiştirilmez " , Nature , cilt. 238, n o 5364,Ağustos 1972, s. 396–397 ( ISSN 1476-4687 , DOI 10.1038 / 238396a0 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 11 Ocak 2018 ).
-
Netgen , “ Opioid Rotation: From Theory to Practice ” , Swiss Medical Review'da ( 12 Ocak 2018'de erişildi ) .
-
" Palyatif bakım ve isyankar ağrı: opioidlerin rotasyonu, alternatifler " , www.pediadol.org'da ( 12 Ocak 2018'de erişildi ) .
-
Fransa'da uyuşturucu kullanıcıları tarafından morfin sülfat kullanımı Son trendler 2012-2013, TREND, Fransız Uyuşturucu ve Uyuşturucu Bağımlılığı Gözlemevi., Çevrimiçi okuyun .
-
Marianne Storogenko , “ Morfin sülfat, çerçeve dışında ikame ” , www.pistes.fr'de (erişim tarihi 12 Ocak 2018 )
-
Anne-Claire Brisacier ve Cédric Collin, Fransa'da Opioid ikame tedavileri: son veriler , TREND, OFDT, çevrimiçi okuyun .
-
Amélie Daveluy ve Françoise Haramburu , " Yaşlılarda uyuşturucu bağımlılığı ", Gerontoloji ve toplum , cilt. 26 / n o 105, n o 2,2003, s. 45–58 ( ISSN 0151-0193 , DOI 10.3917 / gs.105.0045 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 9 Nisan 2018 ).
-
E. John Gallagher , David Esses , Conroy Lee ve Michael Lahn , “ Akut karın ağrısında morfinin randomize klinik çalışması ”, Annals of Emergency Medicine , cilt. 48, n o 2ağustos 2006, s. 150–160, 160.e1–4 ( ISSN 1097-6760 , PMID 16953529 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 6 Ocak 2018 ).
-
" Acute Abdominal Pain - Gastrointestinal Disorders " , MSD Manual Professional Edition'da ( 12 Mayıs 2019'da erişildi ) .
-
Tess E. Cooper , Junqiao Chen , Philip J. Wiffen ve Sheena Derry , " Yetişkinlerde kronik nöropatik ağrı için morfin ", The Cochrane Database of Systematic Reviews , cilt. 5, 05 22, 2017, CD011669 ( ISSN 1469-493X , PMID 28530786 , DOI 10.1002 / 14651858.CD011669.pub2 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 6 Ocak 2018 ).
-
(in) C. Ellingsrud ve S. Agewall , " Akut pulmoner ödem tedavisinde morfin - Neden? ” , Uluslararası Kardiyoloji Dergisi , cilt. 202,2016, s. 870–873 ( ISSN 0167-5273 ve 1874-1754 , DOI 10.1016 / j.ijcard.2015.10.014 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 7 Ocak 2018 ).
-
(içinde) Dirk Schrijvers ve Frank van Fraeyenhove , " Palyatif Bakımda Acil Durumlar " , The Cancer Journal , cilt. 16, n o 5,eylül 2010, s. 514-520 ( ISSN 1528-9117 , DOI 10.1097 / PPO.0b013e3181f28a8d , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 4 Haziran 2018 ).
-
Fatima Naqvi , Frank Cervo ve Suzanne Fields , “ Ağrı, nefes darlığı, depresyonun hafifletilmesine yönelik müdahalelerin kanıta dayalı incelemesi ”, Geriatrics , cilt. 64, n veya 8,ağustos 2009, s. 8–10, 12–14 ( ISSN 0016-867X , PMID 20722311 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 4 Haziran 2018 ).
-
"Wayback Machine" (versiyon 10 Ekim 2012 İnternet Arşivinde ) ,10 Ekim 2012.
-
apps.who.int'te " WHO Model Reçete Sahibi Bilgi Sayfaları: Anestezide Kullanılan İlaçlar: Opioid Analjezikler ve Antagonistler: Morfin " (erişim tarihi 12 Ocak 2018 ) .
-
Stefan Lundeberg , Pirkko Hatava Michael Lagerkranser ve Gunnar L. Olsson , " Çocuklarda morfinin rektal uygulamasını takiben Ağrı Algısı: bir jel ve bir solüsyonun karşılaştırılması ," Pediatrik Anestezi , cilt. 16, n o 2Şubat 2006, s. 164–169 ( ISSN 1155-5645 , PMID 16430413 , DOI 10.1111 / j.1460-9592.2005.01760.x , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 9 Nisan 2018 ).
-
(içinde) PubChem , " morfin " , pubchem.ncbi.nlm.nih.gov üzerinde ( 12 Ocak 2018 tarihinde erişildi ) .
-
GW Kirby , “ Morfin alkaloidlerinin biyosentezi, ” Science (New York, NY) , cilt. 155, n o 3759,13 Ocak 1967, s. 170–173 ( ISSN 0036-8075 , PMID 5332945 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 12 Ocak 2018 ).
-
" Morfin alkaloitlerinin toplam sentezine yönelik çalışmalar ", Tetrahedron Letters , cilt. 23, n o 3,1 st Ocak 1982, s. 285–288 ( ISSN 0040-4039 , DOI 10.1016 / S0040-4039 (00) 86810-0 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 12 Ocak 2018 )
-
JE Toth , PR Hamann ve PL Fuchs , “ (dl) -morfinin toplam senteziyle sonuçlanan çalışmalar ”, The Journal of Organic Chemistry , cilt. 53, n o 20,1 st Eylül 1988, s. 4694-4708 ( ISSN 0022-3263 , DOI 10.1021 / jo00255a008 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 12 Ocak 2018 ).
-
Avrupa Farmakopesi 5.5 , EDQM, Aralık 2005.
-
Birleşmiş Milletler / Birleşmiş Milletler ONU / UNO, 1961 tarihli Narkotik Uyuşturucular Tek Sözleşmesi (tablolarla birlikte) ve Narkotik Uyuşturucular Hakkında Tek Bir Sözleşmenin Kabulüne İlişkin Birleşmiş Milletler Konferansı Nihai Yasası (ekli kararlar ile). Her ikisi de 30 Mart 1961'de New York'ta yapıldı ,1961( çevrimiçi okuyun ).
-
(in) " Morfin Algısı ve Hasta Davranışlarına Etkisi " Bilim 2.0 Üzerine ,27 Ağustos 2014( 9 Nisan 2018'de erişildi ) .
-
Peyrard Colette, “Acı ve morfin: Fikirlerin ve uygulamaların evrimi”, InfoKara , 2006/1, cilt. 21, s. 10-11 , DOI : 10.3917/inka.061.0010 , çevrimiçi okuyun .
-
(içinde) Joseph M. Merrill , Anne Dale ve Jack I. Thornby , " Darülaceze hemşirelerinin Thanatophobia ve opiofobisi diğer bakıcılarınkiyle karşılaştırıldığında " , American Journal of Hospice and Palyative Medicine , cilt. 17, n o 1,1 st Ocak 2000, s. 15–23 ( ISSN 1049-9091 , DOI 10.1177 / 104990910001700107 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 26 Aralık 2017 ).
-
SA Schug , D. Zech , S. Grond ve H. Jung , “ Kanser ağrılı hastalarda uzun süreli bir morfin araştırması ”, Journal of Pain and Symptom Management , cilt. 7, n o 5,Temmuz 1992, s. 259–266 ( ISSN 0885-3924 , PMID 1624812 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 6 Ocak 2018 ).
-
Patrick Maugeais , “ Sainte Morphine, insanlığın belası ”, Tarih, ekonomi ve toplum , cilt. 7, n o 4,1988, s. 587–608 ( DOI 10.3406 / hes.1988.2396 , çevrimiçi okuma , erişim tarihi 18 Ocak 2021 )
-
Jean-Jacques Yvorel, “Morfinden bağımlıya: uyuşturucu bağımlısının yüzleri”, Criminocorpus , “Mauvaises filles”. Sapkın ve suçlu 19.-21. yüzyıllar, İletişim, 27 Mart 2018'de yayınlandı, 25 Mayıs 2021'de danışıldı. URL: http://journals.openedition.org/criminocorpus/3696
-
(içinde) " Sanatçı çalışmalarını Polonya'daki büyük sergide gösterecek " , Falmouth Packet'te ( 18 Ocak 2021'e erişildi )
-
; specid = 60254117 & typedoc = ürün özelliklerinin R ref = R0084958.htm Özeti , Zomorph LP 200 mg , uzun salınımlı kapsül, AFSSAPS , 9 Kasım 2005.
-
DSÖ Temel İlaçlar Model Listesi, 18. liste , Nisan 2013.
Şuna da bakın:
İlgili Makaleler
Dış bağlantılar