Kistik fibrozis | |
MIM Referansı | 219700 |
---|---|
Bulaşma | otozomal çekinik |
Kromozom | Kromozom 7 7q31.2 |
Rahatsız | CFTR |
Ebeveyn izi | Hayır |
mutasyon | Dakik |
Patolojik alel sayısı | 1500'den fazla, en yaygın olanı ΔF508'dir (delta-F508) |
Sağlıklı taşıyıcı | Genel batı nüfusunun yaklaşık 1/25 veya %4'ü |
Etki | 3.500 doğumda 1 |
yaygınlık | Fransa'da 5.000 ila 6.000 vaka ve dünya çapında 70.000 vaka |
nüfuz | 100% |
Genetik olarak bağlantılı hastalık | Etkilenen erkeklerin %98'inde vas deferens'in bilateral konjenital aplazisi |
Doğum öncesi tanı | Mümkün ama nadir |
Tanımlanmış gene sahip genetik hastalıkların listesi | |
uzmanlık | Tıbbi genetik , pediatri ve pulmonoloji |
---|
CISP - 2 | T99 |
---|---|
ICD - 10 | E84 |
CIM - 9 | 277.0 |
OMIM | 219700 |
HastalıklarDB | 3347 |
MedlinePlus | 000107 |
eTıp | 1001602 |
eTıp | ped / 535 |
ağ | D003550 |
Belirtiler | Bağırsak tıkanıklığı , osteoporoz , peptik ülser , kolestaz , hepatit , Safra litiyaz ( d ) , siroz , bronşit , pnömoni , atelektazi , bronşektazi , akciğer fibrozis , kas zayıflığı ( tr ) , dispne , siyanoz , kalp yetmezliği ve azospermi |
Uyuşturucu madde | Sodyum fenilbutirat ( in ) , dornaz alfa ( in ) , amilorid , asetilsistein , Ivacaftor , tobramisin , aztreonam ve tobramisin |
Birleşik Krallık hastası | kistik-fibroz-pro |
Kistik fibroz ya da (Fransızca "yapışkan mukus hastalığı" için) kistik fibrozis (in English : kistik fibroz , zımni "pankreas") bir olan genetik bir hastalık etkileyen glandüler epiteli birçok organ. Öyle En yaygın ölümcül genetik hastalık olan otozomal resesif iletim içinde Europoid- tipi popülasyonları o Afrika ve Asya toplumlarında çok nadir olmakla birlikte,. Bu bağlantılı mutasyonlar olarak CFTR geninde ilgili kromozom 7'nin bir değişiklikle sonuçlanan, CFTR proteini (kısaltması kistik fibroz transmembran kondüktans regülatörü ). Bu protein, işlevi klorun hücre zarlarından taşınmasını düzenlemek olan klor ve tiyosiyanat için geçirgen bir iyon kanalıdır . Disfonksiyonu mukusun viskozitesinin artmasına , solunum ve sindirim yollarında birikmesine neden olur . Hastalık birçok organı etkiler ancak solunum hasarı baskındır ve morbiditenin büyük kısmını temsil eder . En sık görülen klinik form solunum bozuklukları, sindirim bozuklukları ve tam kilolu büyüme bozuklukları ile ilişkilidir . Kronik ve ilerleyici olan hastalık, geç tanının kaba biçimleri olsa bile, genellikle erken çocukluk döneminde kendini gösterir.
Biyolojik tanı, genetik mutasyonların tanımlanmasıyla doğrulanan ter testine dayanır . Yeni doğan tarama yaparken 2002 yılından bu yana Fransa'da, tanı ve erken bakım verir genetik danışma başka çocuk hastaları sahip olmadığı bilinen bir çift heterozigot verir. Üçlü terapi, bir faz III denemesindedir . Bakımdaki gelişmeler hastaların kalitesini ve yaşam beklentilerini iyileştirdi ; Böylece Fransa'da doğumda beklenen yaşam süresi 1965'te yedi yıldan 2005'te 47 yıla çıktı ve 2014'ten bu yana 50 yılı aştı.
Beri bilinen Ortaçağ'da , hastalık bilimsel İsviçreli çocuk doktoru tarafından tarif edilmiştir Guido Fanconi içinde 1936 . İki yıl sonra Dorothy Hansine Andersen tarafından pankreasa ulaşan patolojik bir varlık olarak tanımlandı , bu nedenle tarihsel adı pankreasın kistik fibrozu . İngilizce'de şu ismi tutar : kistik fibrozis .
1936 yılında bilimsel olarak bir hastalık olarak tanımlanan kistik fibrozis aslında uzun zamandır biliniyordu. In Ortaçağ'dan biz anne çocuğun alnına bir öpücük bıraktığı tuzlu tadı demek ki "tuzlu öpücük", fark yeni doğan kaderini biliyordu. Welsh, Kuzey Avrupa folklorundan eski bir özdeyişi aktarır: “Alnından bir öpücüğün tuzlu geldiği çocuğun vay haline. O büyülendi ve yakında ölmesi gerekiyor. In 1606 , İspanyol doktor los Ruyzes de y Alonso de Fonteca parmaklar tuzlu tadı bewitched çocukların alınları geçti bildirdi. Onun içinde Rochholz Almanak içinde 1857 "yazdı çocuk yakında kimin alnı öpücük tuzlu ölecek. Busch göre, kistik fibrozis karşılaşılan pankreas lezyonlarının erken tıbbi açıklamaları birinin bir olabilir otopsi raporunu Prof. tarafından yapılan Pieter Pauw içinde, Leiden , Hollanda, içinde 1595 o kadar da cılız 11 yaşındaki hastayı anlatmaktadır ki, büyülenmiş ve büyümüş, sert, beyaz bir pankreasla .
In XIX inci yüzyıl hekimi Viyana Karel Rokitansky bir rapor fetusun bir ölümcül vaka peritonit mekonyum , daha sonra bir komplikasyonu olarak teşhis edildi mekonyum ileus açıklanan kistik fibroz bazı çocuklarda, yenidoğan bağırsak tıkanması mevcut 1905 tarafından Landsteiner'in .
Başında XX inci yüzyıl akciğer hastalığı, içeren ilk gözlemlerini görünür ishal aynı aileden çok sayıda davayla ve pankreas anomaliyi. In 1912 , Garrod'a çocukları ile sunulan aileleri açıklanan yağlı ishal ve akciğer iltihabından öldü. Bu açıklamalar çoğunlukla sindirim sorunlarına, steatore ve pankreas bozukluklarına odaklanır ve yazarları, bronkopulmoner problemler de belirtilmiş olmasına rağmen , bunu bir çölyak hastalığı biçimi haline getirir .
Hastalık ilk kez 1936 yılında, İsviçreli çocuk doktoru Guido Fanconi'nin başkanlığında Almanca yazılmış bir tezde , çölyak hastalığı olduğu tahmin edilen çocuklarda "pankreasın kistik fibrozu ve bronşektazi " adı altında tanımlanmıştır . ". Kistik fibroz, 1938'de New York'taki Babies Hastanesi'nde bir doktor olan Amerikalı çocuk doktoru Dorothy Hansine Andersen tarafından "Pankreasın Kistik Fibrozisi ve Çölyak Hastalığıyla İlişkisi" başlıklı bir makale yayınlayana kadar ayrı bir hastalık varlığı olarak kabul edilmedi . O gerçekleştirerek oldu otopsi o yenidoğan bağırsak tıkanıklığı, solunum ve sindirim komplikasyonlar ve dahil hastalığın klinik ve histolojik özellikleri, açıklanan bebeklerde üzerinde belirli histolojik lezyonların pankreasın. Bu hastalığı A vitamini eksikliğine bağladı ve hiçbir zaman doğrulanmamasına rağmen bu teoriyi yıllarca desteklemeye devam etti.
“ Mukus ” ve “sümüksü” terimlerinden oluşturulan kistik fibroz terimi , ilk kez 1943 yılında Boston'daki Çocuk Hastanesi başhekimi Dr. Sydney Farber tarafından Dorothy Andersen tarafından kullanılan ismi düzeltmek için kullanılmıştır. pankreas. Farber, hastalığın yaygın bir sümüksü mukus yayılmasından kaynaklandığına ikna olmuştu. Kistik fibroz terimi dünya çapında ve özellikle Fransa'da hala yaygın olarak kullanılmaktadır ve bazen İngilizce kistik fibroz terimine tercih edilmektedir .
Kalıtım ve çekinik kalıtım biçimi 1945'te Dorothy Andersen ve Hodges tarafından önerildi .
Bu genç hastalarda secde bir devlet neden bir sıcak hava dalgası takip ediyordu New York'taki Columbia Hastanesi içinde 1948 Dr. Paul di Sant 'Agnese keşfetti ve anlatılana 1953 yılında elektrolit anormallikleri ter. Hastaları (belirgin artış klor , sodyum ve daha az belirgin potasyum ), hastalığa özgü bir tanının dikkate alınmasına izin verir: ter testi . O zamana kadar tanı , ancak pankreas yetmezliği ve bağırsak emilim bozukluğunu düşündüren klinik belirti ve semptomların bir kombinasyonunun varlığında konulabilirdi . Onlarca yıldır, çocukların terlemeyi uyarmak için tamamen bandajlara sarıldığı termal stimülasyon kullanılmıştır. Ter, kurutma kağıdı kullanılarak toplandı. Uygulamak zor, teknik metodu takip edilerek basitleştirilmiş edildi iyontoforez ile pilokarpin açıklanan 1959 Legrys tarafından çocuklarda standardize sonra Shwachman tarafından geliştirilmiş Gibson ve Cooke tarafından. Ter testi, çok daha sonraları mevcut olmayan genetik analiz dışında, tanıyı koymak için en güvenilir test haline geldi ve bu güne kadar da öyle kaldı.
1980'lerin başında , bir yanda histolojik anormalliklerle bez tıkanıklıklarına yol açan mukus salgısı anomalisi ile diğer yanda salgılara neden olan ter anomalisi arasında patofizyolojik bağlantı kurulmuştur . histolojik anormallik olmadan. Olarak 1981 Knowles ve diğerleri. kistik fibroz hastalarının nazal mukoza seviyesindeki elektrik potansiyelinin sağlıklı deneklere göre daha elektronegatif olduğunu keşfettiler ve bunu epitel yüzeyinde dehidrasyona yol açan yoğun sodyum reabsorbsiyonu ile açıkladılar . Bu keşif, akciğerler , pankreas ve ter bezleri arasındaki fizyolojik bağlantıyı sağladı . Farklı organlardaki hasarı açıklayan ortak bağlantı, mukusun kendisi değil, elektrolit anormallikleriydi . 1983 yılında kistik fibroz hastası olan Quinton, terdeki elektrolit artışının nedeninin ter bezlerinde bulduğu klor geçirimsizliği olduğunu gösterdi. Bu, hastalığı anlamada önemli bir adım olarak kabul edildi.
Geriye , mutasyonu kistik fibrozise neden olan geni bulmak ve tanımlamak kaldı; o sırada sadece klinik semiyoloji , otozomal resesif geçiş modu ve klor taşıma anomalisi bilindiği için bu görev zorlaştı . Kusurlu protein ve dolayısıyla tanımlanmış herhangi bir kimyasal belirteç hakkında herhangi bir bilginin yokluğunda, kodladığı proteini bilmeden bir geni tanımlamayı mümkün kılan en son konumsal klonlama veya ters genetik tekniği kullanıldı. Bu yöntem, genetik bağlantının istatistiksel analizleri yoluyla , genin bulunma olasılığının yüksek olduğu kromozom bölgesini belirlemek, onu sıralamak ve ifade edilen genleri incelemek için oluşur. Kistik fibroz geni, yalnızca bağlantı analizi ile klonlanan ilk gendir.
Gelen 1985 , Eiberg ve diğ. Etkilenen birden fazla çocuğun olduğu aileleri inceleyerek paraoksinaz (PON) enzimi ile KF geni arasında bir bağlantı buldu. Aynı yıl, Tsui ve ark. , hibrit fareler üzerinde yapılan çalışmaları takiben, hem paraoksinaz hem de kistik fibroz ile bağlantılı bir RLFP işaretçisi sayesinde geni kromozom 7'nin uzun kolunda lokalize etti .
In 1989 , kistik fibroz dahil gen Lap-Chi Tsui, Collins ve Riordan ekipler tarafından izole edilmiştir. Sonunda hastalığın kökenindeki genetik anomali keşfedilir, 7q31'de yer alan ve kistik fibroz ( CF ) adı verilen 27 ekzon içeren bir genin mutasyonudur ve 1480'den oluşan kistik fibroz transmenbrane iletkenlik düzenleyici ( CFTR ) adlı bir transmembran proteini kodlar . amino asitler. CFTR'nin gerçekten bir klor kanalı olduğunun kanıtları ancak biraz sonra getirildi. Genetik anomalinin keşfi daha sonra teşhis protokolüne genotiplemeyi eklemeyi ve gen tedavisini düşünmeyi mümkün kıldı .
Gelen 1940 , hastalık ile esas olarak bir besin sorun olarak görülmüştür A vitamini eksikliği . Yönetim esas olarak protein açısından zengin bir diyet, yüksek dozlarda kas içi A vitamini enjeksiyonları, pankreas özleri ve penisilin inhalasyonlarından oluşuyordu . In 1945 , Dorothy Andersen sebze, meyve ve şekerlerin serbest orantılı ve nişasta ılımlı bir kısıtlama protein yüksek yağ oranı “düşük bir diyet, tavsiye etti. A vitamini takviyesi şarttır ve pankreas kompleksleri ve B vitamini eklenir” dedi. Etkili olması için diyete erken başlanması gerektiğini belirtir. Şu anda hayatta kalma süresi kısaydı, Mayo Clinic'in bir serisindeki 28 hastanın %64'ü 7 yaşına ulaşmamıştı. İlk antibakteriyel ilaç, bir sülfonamid adı altında pazarlanan Prontozil üzere kullanılabilir 1934 ve penisilin içinde enjekte edilebilir formda 1944 . Bunu diğer antibiyotikler takip etti ve hastaların tedavisinde önemli bir rol oynadı. Bu tarihte ana patojen Staphylococcus aureus idi ve birçok suş hala penisiline duyarlıydı. In 1946 Di Sant Agnese ve D. Andersen bu on yılda prognoz gelişme hızla başlayan uygun bir rejime”kaynaklandığını ve kronik öksürük ve 'penisilin nebülizasyon döneminde sürekli sülfadiyazinin kullanımını devam ettiğini yazdı
In 1950 , etkilenen çocukların kaderi hala umutsuz kabul edildi, ancak kistik fibrozis bakımı konusunda uzmanlaşmış bir kaç merkezleri ABD ve Birleşik Krallık'ta yaratıldı. Postural drenaj daha sonra bronşektazi evresindeki geleneksel tedavilerden biridir ve 1950'de Young, tanı konur konmaz başlamayı önerir. Bronkodilatörlerin etkisi 1959'da tanımlandı. 1955'te Shwachman, modern tedavinin temellerini atan bir yönetim yöntemini ayrıntılı olarak tanımladı: erken teşhis, akciğer enfeksiyonunun aktif ve erken tedavisi ve akciğer enfeksiyonunun izlenmesi ve sürdürülmesi, beslenme durumu. Bu on yılda, diğer antibiyotikler ortaya çıkar. 1951 gibi erken bir tarihte, Staphylococcus aureus genellikle bulunan bakteri iken , uzun süreli antibiyotik tedavilerine atfedilen Pseudomonas aeruginosa sıklığındaki artışa dikkat çektik , ancak agresif antibiyotik tedavilerinin yararı yavaş yavaş ortaya çıktı. 1952'de Shwachman, S. aureus'un terramisine direnç gösterdiğini bildirdi ve penisilin ve streptomisin aerosollerinin yararlı olduğunu yazdı. 1958'de Shwachman ve Kulczycki, klinik sınıflandırma sistemlerini tanımladıkları ve etkilenen çocukların prognozunda bir iyileşme ve yetişkin yaşına kadar hayatta kalma sıklığında bir artış kaydettikleri büyük bir uzman merkezden ilk gözden geçirme makalesini yayınladılar. Mekonyum ileusu olan hasta çocukların mortalitesi daha sonra her zaman %50'den fazladır, ancak 1957'de Bishop ve Koop tarafından açıklanan cerrahi bir ileostomi yöntemi ile büyük ölçüde iyileştirilir. Norman'ın Londra ekibi tarafından pankreas enzimleriyle yapılan bir tedavinin etkinliğinin nesnel kanıtı 1955'te sağlandı.
Gelen 1960'larda , hastalığa adanmış ulusal kuruluşların oluşması tıp camiasında ve ebeveynler ve hastalar arasında bir işbirlikçi bir yaklaşım sağladı. Böylece ABD Ulusal KF Araştırma Vakfı (daha sonra KF Vakfı olacak ) 1955'te, Kanada KF Vakfı 1959'da, Birleşik Krallık KF Araştırma Vakfı Vakfı 1964'te ve Uluslararası Kistik Fibrozis Derneği 1965'te Paris'te kuruldu . Hastaların hayatta kalması çok tehlikeli olmaya devam ediyor, çoğu bebeklik, çocukluk veya ergenlik döneminde, ağrılı kronik hastalık yıllarından sonra ölüyor. " Sis çadırı tedavisi ", o zamanlar Amerika Birleşik Devletleri'nde, salgıların viskozitesini azaltmak ve solunum durumlarını iyileştirmek için ince bir sis altında uyuyan popüler bir tedavi şekliydi. Ancak etkinliği tanınmadı ve tedavi 1970'lerin başında gözden düştü. Yine de cesaret verici sonuçlar Londra'dan geldi, 1969'da David Lawson sürekli anti-stafilokokal antibiyotik profilaksisinin sağkalımı iyileştirebileceğini öne süren ilk kişiydi ve 1972'de “daha hızlı” diye yazıyor. gelişmiş yenidoğan taraması yoluyla teşhis esastır çünkü şu anda teşhis, akciğer hasarının halihazırda mevcut olduğu aşamada yapılmaktadır. " 1972 yılında Margaret araçlar da O yazıyor 1957 yılından beri, 6.5% 14'ten% 5 yaşından küçük mevcut stafilokok karşıtı antibiyotikler sayesinde çocuklarda mortalite yarı yarıya azaltılmaktadır bildirdi erken çocukluk enerjik tedavi ve enfeksiyon kontrolü çoğu önleyebilir" Bu hastaların çocuklukta solunum yetmezliği haline gelmesi. "
Gelen 1970'lerin birçok ilerlemeler özellikle yenidoğan cerrahi ve tıbbi bakımda, yapılmış; yenidoğanların ventilasyonu mümkün hale gelir ve yavaş yavaş iyileşir. Bu on yıl, hasta sağkalımının uzamasıyla ortaya çıkan kronik beslenme sorunlarına artan ilgiyle işaretlendi. Genel tutum daha sonra kısıtlayıcı ve katıydı, daha sonra günde maksimum 30 ila 40 g yağ, 200 Kcal / kg / gün ve 4 ila 5 g protein / kg / gün alımını önerdik ”. Bağırsak emilimini ve hastaların beslenme durumunu iyileştirmeyi amaçlayan “Allan Diyeti”nin etkili olduğu, ancak rutin olarak kullanılamayacak kadar zahmetli ve pahalı olduğu kanıtlandı. Gastro-dirençli pankreas enzimleri ortaya çıktı ve normal yağ alımına ve dolayısıyla çoğu hastada artan enerji alımına izin veren büyük ilerlemeler oldu. 1978'de, iyi bir beslenme durumunun daha iyi bir prognoz ile ilişkili olduğu hipotezini destekleyen bir makale yayınlandı. Bu on yıl boyunca, Gastrografine lavman ile mekonyum ileusun cerrahi olmayan bir tedavisi tanımlandı, Burkholderia cepacia'nın patojenik rolü tanımlandı, tehlikeliliği ve bulaşıcılığı uygulamada radikal değişikliklere yol açtı, hastaların klinik ve sosyal alışkanlıkları ve Danimarka'nın 3 aylık intravenöz antibiyotik protokolünün kökeninde bir gözlem olarak, P. aeruginosa enfeksiyonunun ciddiyeti ile yaşamı tehdit eden prognozun bağlantılı olduğunun farkındayız . İlerleme o kadar önemli ki doktorların hastalığa bakışı yavaş yavaş değişiyor. 1974'te Crozier, "Kistik Fibrozis - Ölümcül Olmayan Bir Hastalık" başlıklı bir makale yayınladı. 1981'de Norman yeni bir çağın başladığını ve “en ölümcül genetik hastalık” terimini kullanmayı bırakmanın zamanının geldiğini duyurdu. "
In 1980 , hatırı sayılır bilimsel gelişmeler hastaların tedavisinde önemli yankıları olmadan ama hastalığın anlaşılmasında gerçekleşti. 1983'te, zaten etkilenmiş bir çocuğu olan aileler için doğum öncesi tanı kullanılabilir hale geldi. 1984'te Avustralyalı Peter Phelan'ın bir makalesi, uzmanlaşmış bir merkezde bakımın, İngiltere ve Hollanda'dan gelen hastalara kıyasla Yeni Güney Galler'den gelen hastalarda gözlemlenen daha iyi sağkalımdaki ana faktörlerden biri olduğunu vurguladı.Galler, genel pediatri servislerinde tedavi edildi . Bu gözlemi, özellikle Birleşik Krallık'ta kistik fibrozun yönetiminde uzmanlaşmış çok sayıda merkezin oluşturulması izledi. 2 haftalık intravenöz antibiyotik tedavisi, fizyoterapi, beslenme desteği ve yeterli dozda pankreatik enzimlerden oluşan temel bir tedavi sonrasında gözlenen çarpıcı iyileşme, birçok ebeveyni bu merkezlere itti. İntravenöz antibiyotikler, neredeyse tüm hastaları etkileyen kronik P. aeruginosa enfeksiyonunun tedavisinin merkezinde yer aldı . Antibiyotik tedavisinin kesilmesini kaçınılmaz olarak takip eden bozulma ile karşı karşıya kalan Kopenhag'daki Danimarkalı uzman merkezi, 2 haftalık intravenöz antibiyotik tedavisinden oluşan sistematik üç aylık tedavi protokollerini uygulamaya koyuyor ve bu da hastalarının sağkalımında etkileyici bir iyileşme sağlıyor. Yaşam kalitesini iyileştirmek ve maliyetleri azaltmak için evde IV antibiyotik tedavileri giderek gelişiyor. Margaret Hodson'un günde iki kez gentamisin ve karbenisilin nebulizasyonlarının tekrarlayan P. aeruginosa enfeksiyonları olan hastaları stabilize etmeyi mümkün kıldığını anlattığı 1981 tarihli bir makalesinden sonra , antibiyotik nebulizasyonları önemli bir ilgi uyandırmaktadır. 1985'te Littlewood, kolomisin nebulizasyonlarının P. aeruginosa ile bir enfeksiyonu ortadan kaldırabileceğini ve o zamana kadar kaçınılmaz olarak kabul edilen kronikleşmesini önleyebileceğini kaydetti. 1984 yılında Harefield , İngiltere ve Chapel Hill, ABD'de gerçekleştirilen ilk kalp-akciğer nakli, son dönem hastalar için büyük bir atılımdı . Daha sonra, bipulmoner translantasyon daha popüler hale geldi. Organ bağışçısı sıkıntısı nedeniyle özellikle Amerika Birleşik Devletleri'nde canlı vericiler kullanılmıştır.
Bu on yıl aynı zamanda beslenmede de önemli ilerlemeler kaydetti. Normal yağ alımı olan hastaların daha iyi enerji alımına, daha iyi beslenme durumuna ve daha iyi büyümeye sahip olduğu ortaya çıkmaktadır. Bir başka büyük ilerleme, aside dirençli enzimlerin yeni preparatlarının, amilolitik, lipolitik ve proteolitik aktiviteye sahip pankreas ikame enzimlerinin karışımlarının ortaya çıkmasıdır. Mide-dirençli kaplama dozaj formu, jejunuma ulaşana kadar enzimatik aktiviteyi korur. Bu müstahzarlar Pancrease ve ardından Creon'un özel isimleri altında pazarlandı. Fransa'da yalnızca bu son uzmanlık mevcuttur (2018 yılına kadar markanın sahibi olan Solvay-Pharma). Yeterli pankreatik ekstrakt dozları sağlandığında yağ kısıtlamasının artık nadiren endike olduğu birçok uygulayıcı için yavaş yavaş ortaya çıkıyor. Yetersiz beslenme durumlarında intravenöz parenteral nütrisyon kısa vadede çözüm olursa uygulaması kolay değildir ve nazogastrik tüp veya gastrostomi ile enteral nütrisyon giderek ivme kazanmaktadır.
1990'ların başında , CFTR geninin tanımlanmasını bir coşku dalgası izledi ve bazı hastalar bir tedavinin keşfedildiğine inandı. Hayvan modelleri , genin işlevi üzerinde in vivo araştırmaya izin veren mutant farelerle oluşturulur . Genetik değiştirme çalışmaları yürütülmektedir ve ilerleme yavaş olmasına rağmen, Davies 2001 yılında gen tedavisinin 5 ila 10 yıl içinde gerçek olmasını beklemektedir. CFTR işlevini iyileştirmeye yönelik alternatif veya tamamlayıcı farmakolojik tedaviler de incelenmektedir. Kistik fibrozlu yetişkinlerin bakımında uzmanlaşmış merkezler ortaya çıkıyor. Kanıta dayalı tıbbın ortaya çıkmasıyla , geleneksel veya yeni tüm tedaviler inceleme altına alındı: intravenöz antibiyotikler, bronkodilatör ve inhale steroidler faydalı görünüyor, mukolitik Pulmozyme solunum fonksiyonunu iyileştirmede etkilidir, P. aeruginosa erken tedavi ile eradike edilebilir ve kronik enfeksiyon, uzun süreli inhale antibiyotik tedavisinden ve üç ayda bir intravenöz antibiyotik kürlerinden yararlanır. Oral steroidlerin uzun süreler için çok toksik olduğu bulunmuştur. Çeşitli fizyoterapi teknikleri de yeniden değerlendirilerek 2002'de CF Trust'ın bir tavsiyesine yol açtı . Burkholderia cepacia ve Pseudomonas aeruginosa gibi enfeksiyöz ajanların hastalar arasında bulaşma risklerini vurgularız, bu da toplantıların ve hasta gruplarının kaybolmasına yol açarak sosyal yaşamlarını derinden değiştirir.
Kistik fibroz, Kafkas tipi çocuklar arasında en yaygın görülen genetik hastalıktır , yani çocukluktan itibaren potansiyel olarak ciddi genetik hastalıklar.
En uzun süre değerlendirilmiştir ettikten sonra 1 / 2500 yılında Avrupa ve Kuzey Amerika'da , bu 3.500 doğumda bir ve sıklığı konusunda etkiler heterozigottan , hastalığın sağlıklı taşıyıcılar, etrafında olup 1 / 25 veya% 4. General batı nüfusu.
Kistik fibroz, dünyanın tüm popülasyonlarında mevcuttur, ancak değişken prevalansta . Siyah popülasyonlarda çok az vaka var ve Asyalılarda daha da az. Sırasıyla insidansı doğumda - yeni vaka sayısı belirli bir süre içinde gözlenen ve nüfus - ve heterozygotes sıklığı ise Ortadoğu'da yaklaşık 1 / 4400 ve 1 / 33 yılında, Hispanik nüfusun içinde 1 / 8.500 ve 1 / 46 arasında Siyah Amerikalılar ve Afrikalılar arasında 1 / 20000 ve 1 / 70 ve arasında Asyalılar arasında 1 / 32400 ve 1 / 90 .
Prevalans - Verilen nüfusta belirli bir zamanda mevcut vaka sayısı - kistik fibrozis, herhangi nadir hastalık gibi, hassasiyetle değerlendirmek zordur. Avrupa'da prevalansın 100.000 kişi başına 8 ila 12 vaka arasında olduğu tahmin edilmektedir . Kistik Fibrozis Vakfı hasta sayısını tahmin Amerika Birleşik Devletleri'nde yaklaşık 30.000 çocuk ve yetişkinler de ve 70,000 dünya çapında hastaların toplam sayısı.
In France , sistematik yenidoğan tarama kistik fibrozis olan 2002 yılından beri mümkün yeniden gözden yaptı, insidansını bu ülkede hastalığın. 4.600 doğumda yaklaşık bir yenidoğanda veya 35'te 1 heterozigot sıklığında, önceki tahminlerden neredeyse iki kat daha düşük olacaktır. İnsidans , kuzeybatıda 1 ⁄ 2,500 , kuzeybatıda 1 ⁄ 10,000 bölgelerine göre değişir . güneydoğu. Kistik fibrozlu yaklaşık 5.000 ila 6.000 kişi ve 2 milyon sağlıklı heterozigot taşıyıcı vardır.
Kanada'da 3.600 yenidoğandan biri bu hastalığa sahiptir. Vakaların %50'si 6 aylıktan önce teşhis edilir. Aynı ülkede, bu hastalığa sahip bir kişi her hafta ölmektedir .
Cinsiyet oranı , 1'e yakın olan erkek ve kadın hastalıktan sıklıkta etkilendiği anlamına gelir. Öte yandan, saldırı genellikle kadınlarda daha ciddidir.
Kistik fibroz esas olarak Avrupa kökenli insanları etkiler. Tek bir çekinik genden kaynaklandığı için monogenik olan hastalık 2.000 ila 3.000 yenidoğandan 1'ini etkiliyorsa, bu popülasyonun % 4'ünün sağlıklı bir taşıyıcı olduğu tahmin edilmektedir . Sağlıklı bir taşıyıcı çiftin hasta bir çocuğa sahip olma şansı dörtte birdir. Bu popülasyonda, CFTR proteininin olgunlaşmasını bloke eden p.Phe508del mutasyonu (ΔF508, F508del), vakaların %66'sını temsil eder. Bu nedenle, aşağıdakilerle karakterize edilen bir dizimiz var:
Bu tablo , sağlıklı taşıyıcıların (hastalardan çok daha fazla) seçici bir avantajdan yararlandığı ve bu nedenle taşıyıcı olmayanlara göre tercih edildiği orak hücreli anemi gibi pozitif olarak seçilmiş resesif kalıtsal bir hastalık durumunu çağrıştırır . orak hücreli anemi, seçici avantaj sıtmaya karşı dirençtir ).
Kolera toksini , CFTR proteininin düzgün çalışmasını gerektirdiğinden, bazı yazarlar, CF geninin heterozigot taşıyıcılarının, kolera veya diğer bulaşıcı ishal biçimlerine karşı artan dirençten yararlandığını varsaymışlardır. Bu hipotez başlangıçta tarafından yapılan bir çalışmada tarafından 2010 yılında toplanmadan önce teyit edilmemiştir Bask Üniversitesi'nde Buna göre hipotezini teyit p.Phe508del mutasyon (508 kayıp inci kuyu karşı korunmuş asit amino proteini) salgı ishal ( özellikle kolera ).
2018 yılında Emmanuelle Genin gelen Brest Üniversitesi'nden gelen Philip Farrell Wisconsin Üniversitesi bu mutasyonun kalma çalışmayı sürdürdü. Bunu gösterdiler:
Campaniform kültürünün insanları çobanlardı ve süt ürünleri yediler. Mutasyonun sağlıklı taşıyıcılarının avantajlı olmasının nedeni muhtemelen sütün depolanmasıyla bağlantılı hijyenik problemlerdir . Bu avantaj olmadan mutasyonun ortadan kalkması gerekirdi.
Diğer hipotezlerÇeşitli bulaşıcı hastalıklara karşı direnç , CF genine bağlı heterozigot avantajın nedeni olarak öne sürülmüştür :
Kistik fibroz transmembran iletkenlik düzenleyicisi olan CFTR geni , işlevi vücut için gerekli olan CFTR adlı bir proteinin sentezini kodlar . Mutasyonlar Bu gendeki kistik fibrozis ve vas deferens konjenital aplazisi sorumludur. 27 eksona bölünmüş ve 6.5 kb'lik bir mRNA'yı kodlayan yaklaşık 250.000 baz çiftinden oluşan büyük bir gendir . Kromozom 7'nin uzun kolunun q31.2 bölgesinde , 7q31.2 lokusunda yer alır .
CFTR gen mutasyonları2011 yılında, CFTR geninde 1.900'den fazla mutasyon vardı.
CFTR genindeki mutasyonların çoğu nokta mutasyonlarıdır. En sık görülenler yanlış anlamlı mutasyonlar (%42), ardından mikroinsersiyonlar ve mikrodelesyonlar (%24), anlamsız mutasyonlar (%16), ekleme mutasyonları (%16) ve son olarak bir amino asidin silinmesidir (%2). Bazı büyük silmeler de rapor edilir.
CFTR genindeki mutasyonlar, neden oldukları fonksiyonel sonuçlara göre 6 sınıfa ayrılır. Bazı mutasyonlar, CFTR proteininde nicel veya nitel anormalliklere neden olur:
En sık görülen mutasyon, genin onuncu ekzonunda üç nükleotidin silinmesiyle sonuçlanan ve 508 pozisyonundaki bir amino asit olan fenilalanin'in ortadan kaldırılmasıyla sonuçlanan "Delta F508" mutasyonudur (ΔF508) . vakaların yaklaşık üçte ikisi incelenen popülasyonlara bağlı olarak önemli farklılıklar gösterir, bu nedenle Avrupa'da kuzey-batı / güneydoğu yönünde bir dağılım gradyanı bulduk, örneğin Danimarka'da DF508'in %88'i, Brittany'de %81'i ve %50'si İtalya'da. ΔF508 dışında sadece dört mutasyon vakaların %1'inden fazlasını temsil eder, bunlar G542X, G551D, N1303K ve W1282X'dir. Diğer tüm mutasyonlar, istisnai değilse de, nadirdir ve yalnızca tek bir aile içinde tespit edilir.
Kafkas popülasyonlarında en yaygın mutasyonlar şunlardır:
Mutasyonun adı | Sıklık | Mutasyonun adı | Sıklık | |
---|---|---|---|---|
ΔF508 | %66,0 | R553X | %0.7 | |
G542X | %2,4 | 621 + 1G | %0.7 | |
G551D | %1,6 | 1717-1G | %0.6 | |
N1303K | %1,3 | R117H | %0.3 | |
W1282X | %1,2 | R1162X | %0.33 |
Bulunan genotipler şunlardır:
mutasyon çifti | Sıklık |
---|---|
ΔF508 - ΔF508 (homozigot) | %50 |
ΔF508 - diğer mutasyon (bileşik heterozigot) | %40 |
diğer mutasyon | %10 |
Mutasyon ( genotip ) ile hastalığın klinik belirtileri ( fenotip ) arasında belirli bir ilişki vardır . Belirtilerin çok büyük değişkenliği ve bu hastalığın ciddiyeti, CFTR geninin çoklu mutasyonları ile ilgilidir.
Penetrans genellikle şiddetli mutasyonlarla homozigotlar 100%, ancak hastalığın şiddetine, pankreas yetmezliği veya hafif bir solunum hastalığı olmayan daha hafif formları değişken kalır.
Homozigot durum ΔF508 / ΔF508, ter elektrolitlerinde artış, pankreas yetmezliği ve sıklıkla ciddi akciğer hasarı ile hastalığın klasik formu ile ilişkilidir. Bazı mutasyonlar diğerlerinden daha fazla işlevsel bozukluğa neden olur, bu nedenle epidemiyolojik çalışmalar, farklı mutasyonlara sahip popülasyonlarda farklı ölüm oranları gösterir. Böylece ΔF508 / R117H, ΔF508 / ΔI507, ΔF508 / 3849 + 10kbC- → T ve ΔF508 / 2789 + 5G- → A mutasyonları, ΔF508 homozigotlarından daha düşük bir ölüm oranına sahiptir. Ve ΔF508 / R117H, ΔF508 / ΔI507, ΔF508 / 3849 + 10 kbC- → T, ΔF508 / 2789 + 5G- → A ve ΔF508 / A455E mutasyonları, fenotipik tezahürleri azaltmıştır.
Genotip / fenotip korelasyonunun en belirgin olduğu pankreas fonksiyonu içindir, pankreas, mutasyonlara bağlı olarak çok değişken şiddette lezyonlar sunabilirken, aynı CFTR genotipine sahip kişilerde akciğer tutulumunun şiddeti çok farklı olabilir. aynı aile. Solunum tutulumundaki bu fenotipik değişkenlik, CFTR geninden farklı genetik faktörlere veya çevresel faktörlere bağlı olabilir. Böylece ΔF508 / A455E heterozigotları, ΔF508 homozigotlarından daha iyi pulmoner fonksiyona sahiptir; Bu mutasyon korunmuş bir pankreas fonksiyonu ile ilişkili olduğundan, pulmoner hasarın daha az ciddiyeti, daha iyi bir beslenme durumunun sonucu olabilir.
Protein CFTR ( kistik fibroz transmembran iletme regülatörü CFTR geni tarafından kodlanan), a, transmembran proteini 1480 amino asit olan ve molekül ağırlığı olan 168 kD .
CFTR molekülü 5 alan, her biri alfa sarmalında altı transmembran segmenti içeren iki hidrofobik transmembran alanı ( membran kapsayan alanlar , MSD ) , nükleotitlerle etkileşimin iki hidrofilik alanı ( nükleotit bağlama alanları , NBD ) ve bir sitoplazmik alandan oluşur. ekson 13 tarafından kodlanan ve birçok yüklü kalıntı ve potansiyel fosforilasyon bölgelerinin çoğunluğunu içeren düzenlemenin ( düzenleyici alan , R ).
Molekül, epitel hücrelerinin apikal kutbunda bulunur ve klorür , tiyosiyanat iyonunun bir elektrokimyasal gradyandan (ikincil aktif taşıma, enerjisini sodyum iyonunun girişine uygun elektrokimyasal gradyandan çekerek) geçmesine izin veren bir iyon kanalı gibi davranır. sodyum-potasyum pompasının aktivitesi ile korunan hücrede ). Kanalın aktivasyonu , düzenleyici alanın (R) çoklu fosforilasyonu fenomenine ve bir adenosin trifosfat (ATP) molekülünün nükleotidlerle etkileşim alanları üzerindeki hidrolizine bağlıdır . Bir N-terminal durumunda NBD'nin hidrolizi, klorür iyonları için seçici transmembran kanalının açılmasına izin verir. ATP'nin NBD C-terminal alanı üzerindeki hidrolizi, kapanmasına yol açar.
Klor kanalı işlevine ek olarak, CFTR proteini ayrıca giden doğrultulmuş klor kanalı, epitelyal sodyum kanalı ve içe doğru doğrultulmuş potasyum kanalları gibi diğer kanalları da düzenler. ATP taşınması, ekzositoz ve endositoz fenomeninin modülasyonu, hücre içi organellerin pH'ının düzenlenmesi gibi kanal düzenlemesi ile ilgisi olmayan diğer işlevler de tarif edilmiştir. Bu, CFTR proteinini çok işlevli bir protein yapar.
Kistik fibroz geninin mutasyonu, kistik fibroz transmenbrane iletkenlik düzenleyici proteinin veya anyonlara ve esas olarak klorürlere seçici bir iyon kanalının oluşumunda rol oynayan bir zar proteini olan CFTR'nin (ATP Bağlayıcı Kaset ailesi) sentezinde bir kusura neden olur .
Protein sentezi eksikliği, hücre dışı klor, tiyosiyanatta bir eksikliğe ve dolayısıyla mukusun hidrasyonu eksikliğine, klor iyonunun hücresel tutulmasına ve bileşiklerin geçmemesine ikincil olarak suyun abartılı bir şekilde yeniden emilmesine bağlı epitelyal salgıların hiperviskozitesine yol açar. akciğerin bağışıklık savunması için gereklidir. Bu nedenle, tiyosiyanat eksikliğinin CFTR tarafından aktarılmaması nedeniyle hipotiyosiyanit bileşiği üretilemez, duox proteinleri ise Pseudomonas aeruginosa tarafından inhibe edilir , yaklaşım iki Avrupa ve Amerikan tıp kurumu tarafından onaylanmıştır.
Ekzokrin bezlerin işlevini yerine getirememesi özellikle akciğerlerde , pankreasta ve karaciğerde belirgindir . Sindirim hasarı, tarihsel olarak tanımlanan en erken ve ilk olanıdır.
pankreastaEnzimler arasında pankreas gibi, lipaz ve tripsin kullanılmaktadır, sindirim pankreatik kanallar tıkanabilir, zor meydana nedeniyle çok kalın bir salgılama ve önemli fibroz barsak lümeni içine atılır. Enzimler daha sonra doğrudan pankreas dokusuna saldırır ve fibrozise katkıda bulunur. Sonunda kistler oluşabilir. Pankreas fonksiyonları önemli ölçüde bozulduğunda, pankreas yetmezliğinden bahsediyoruz.
Pankreas, ekzokrin ve endokrin işlevinde iki şekilde etkilenir:
Safra viskozitesi , biliyer epitel hücrelerinin CFTR proteininin arızaları ile artar. Bu çok kalın sıvı nedeniyle safrayı taşıyan kanallar tıkanacaktır. Bu tıkanıklıkların tekrarı, lokalize siroz ve hepatomegali fenomenine yol açar .
Biliyer sirozun olağan sonuçları , popülasyonun geri kalanında olduğu gibi kistik fibrozlu hastada da aynıdır. Portal vende hipertansiyon , gastrointestinal kanama ve hepatosellüler yetmezlik karaciğer transplantasyonuna neden olabilir .
akciğerlerdeYüzey sıvı astar bronş ağacı, su ve mukus meydana gelir. CFTR kanalları, klorun bu sıvıya aktif olarak salgılanması için kullanılır, çalışmalarını sınırlamak için sodyum absorpsiyon kanalları ile etkileşime girerler. Klorun bu hareketi, sodyum ve su hareketine neden olur. Bu su salgısı, bronşiyal yüzey sıvısını hidratlamayı ve verimli mukosiliyer klirens için uygun reolojik özelliklerini korumayı mümkün kılar . Mukosiliyer temizleme, bronş ağacının tüy hücreleri tarafından taşınan yüzey sıvısının akışıdır. Bu sıvının tahliyesi, toz ve bulaşıcı ajanların sindirim sistemine doğru atılmasını sağlar.
CFTR kanallarının fonksiyonel bozukluğu, bronşiyal yüzey sıvısının dehidrasyonuna yol açar. Mukusun özelliklerinde meydana gelen değişiklikler ve özellikle viskozitesinin artması kirpikler tarafından boşaltılmasını zorlaştırır, bronşların kronik olarak tıkanmasına , toz ve bakterilerin dışarı atılamamasına yol açar . Ek olarak, mukusun antibakteriyel özellikleri azalır. Tüm bu unsurlar, belirgin bir inflamatuar reaksiyonla bağlantılı olarak hızla kronikleşen erken bir enfeksiyonun görünümünü destekler.
Zamanla, farklı bakteriler aynı hastanın solunum yolunu kolonize eder. 2000 yılında yayınlanan ve 2 yaşından küçük 1000 çocuk üzerinde yürütülen büyük bir çalışmada, bronkoskopik numunelerde Haemophilus influenzae'nin %19'u , Staphylococcus aureus'un %42'si , Pseudomonas aeruginosa'nın %29'u , Stenotrophomonas maltophilia'nın %7'si ve Burkholderia cepacia'nın %1'inden azı bulunmuştur. . Bakteriyel, viral veya mantar gibi diğer enfeksiyöz ajanlar bazen bulunabilir. Başlangıçta akciğerleri kolonize eden ve enfekte eden Haemophilus influenzae ve Staphylococcus aureus gibi banal bakterilerdir , daha sonra Pseudomonas aeruginosa ile kolonizasyon meydana gelir , bu da solunum yolu hastalığının evriminde bir dönüm noktası oluşturur. Tekrarlanan antibiyotik kullanımı, ancak henüz belirlenmemiş ve hastalığın kendisiyle bağlantılı diğer faktörler , yaygın olarak kullanılan antibiyotiklere genellikle dirençli olan Pseudomonas aeruginosa tarafından bronş yolunda kolonizasyona neden olur . Bu bakteri, kistik fibrozdan ari insanlarda istisnai bir durumdur.
Mekanizmaları tam olarak anlaşılmayan bronşiyal epitel iltihabı vardır. Bu iltihabın doğrudan mukusun bakteriyel kolonizasyonundan kaynaklanıp kaynaklanmadığı henüz net değil. Patofizyolojik çalışmalar, inflamasyonun düzenlenmesinde rol oynadığı ve hatta Pseudomonas aeruginosa'nın yok edilmesinde rol oynadığı düşünülen CFTR proteininin diğer işlevlerine odaklanmaktadır .
Sonunda, inflamasyon ve kronik enfeksiyon bir kısır döngüyü sürdürür ve akciğer dokusuna zarar vererek akciğer bozulmasına yol açar ve bu da kronik obstrüktif akciğer hastalığı tablosuna yol açar .
Kistik fibroz, vücudun ekzokrin bezlerinin epitel dokusunun bir hastalığıdır . Bu doku, solunum yolu (şekilde pek çok organda bulunan bronşlar , nazal boşluklar, vs.), pankreas , karaciğer ve safra yolu , ince bağırsak , vas deferens arasında erkek genital , ter bezleri ve cilt . . .
Klinik tablonun şiddeti CFTR genindeki mutasyonlara göre değişmekle birlikte diğer genetik ve çevresel faktörlere göre de değişmektedir. Bu nedenle hastalığın doğal seyri çok değişkendir ve bronşektazi ile birlikte pulmoner obstrüksiyonun ilerleyici kötüleşmesi ile bebeklik döneminde erken ölümden, ergenlik döneminde ilerleyici obstrüktif akciğer tutulumu ile birlikte pankreas yetmezliğine ve erken erişkinlik döneminde solunum yetmezliğini takiben hastaneye yatış sıklığında artışa kadar değişir.
En sık görülen klinik form, solunum bozuklukları (kronik bronşit), sindirim bozuklukları (steatore, kabızlık) ve tam büyüme bozuklukları ile ilişkilidir.
Pulmoner belirtiler , morbidite ve mortalitenin ana nedeni olmaya devam etmektedir . Bronşlarda, kısır bir döngü oluşturan ve pulmoner durumun bozulmasının nedeni olan bakteriyel süperenfeksiyonlu kronik bir iltihaplanma vardır . Hava yollarını kolonize eden ilk mikroplar Haemophilus influenzae ve Staphylococcus aureus , ardından daha ileri bir aşamada Pseudomonas aeruginosa (pyocyanic basil) .
Akciğer hastalığının doğal seyri, öksürük ve balgam gibi semptomlarla başlayan ve ciddi solunum yetmezliğine ve hatta kronik kor pulmonale yol açan, alevlenmelerle ilerleyen, solunum durumunda kademeli bir bozulmadır .
İlk solunum belirtileri kronik veya tekrarlayan bir öksürüktür - başlangıçta kuru - bazen paroksismaldir ve solunum fonksiyonu bozulduğunda ortaya çıkan kusmaya, daha sonra yağlı ve muhtemelen pürülan, balgam ve solunum güçlüklerine yol açabilir . Kronik bronşit epizodları çocuklarda görülür ve giderek bronşiyal ağaçta bronşektaziye yol açan lezyonlara yol açar .
Solunum hastalığı iyice yerleştiğinde, hastalar göğüs ağrısı, tekrarlayan pnömoni , astımın atipik formları ve tekrarlayan hırıltı ile başvurabilirler . Pnömotoraks veya hemoptizi atakları yaşamı tehdit edici olabilir. Tüm bu belirtiler pulmoner komplikasyonlardır ve bazen hastalığın ilk belirtileri olabilir.
Akciğerlere hasar giderek oluşumu ile, kötüleşen absesi ve kist ve fibrozis sonuçlanan hava yollarında yakın akciğer parankimi büyük solunum yetmezliği .
On Klinik muayenede hastanın, Karşılaşabileceğimiz dijital hippocratism kronik obstrüktif akciğer hastalığının göstergesidir ya da erken başlangıçlı torasik distrofi,. Oskültasyon akciğer tutulumuna bağlı olarak değişkendir, normal olabilir veya ıslık veya bronşiyal raller bulabilir.
Açık göğüs - ray biz nonspesifik bronşiyal ve peribronşiyal kalınlaşma, amfizem, atelektazi, alveoler odaklama, bronşektazi belirtileri ile pulmoner şişkinlik olarak alveoler görüntüleri bulabilirsiniz.
Belirtiler , hastalığı olan çocukların % 10-20'sinde ortaya çıkan ve bağırsak hiperekojenitesinin varlığını gösteren morfolojik ultrason ile teşhis edilebilen bir mekonyum ileusu şeklinde yenidoğan döneminde ortaya çıkar . Bu mekonyum ileusu , kusma ve şişkinlik ile ilişkili mekonyum emisyonunun olmamasıyla yenidoğan ile sonuçlanan akut düşük neonatal bağırsak tıkanıklığına karşılık gelir . Lavman, viskoz bir obstrüktif mekonyumun tahliyesine izin verir.
Çocukları daha kolay etkileyen distal bağırsak tıkanıklığı sendromu (DIS), apendiküler krizi taklit eden ince bağırsağın tıkanmasıdır .
Gastroözofageal reflü bazen manevralar arttırmaktadır bebeklerde yaygın olan göğüs fizyoterapi ve kronik öksürük. Bu reflü, gastroözofageal reflü çoğunluğunun aksine, çocuğun yaşıyla birlikte düzelmez.
Rektal prolapsus CF bebeklerde daha yaygındır ve bir ter testi uygulanmasını haklı. Daha büyük bir dışkı hacmi, yetersiz beslenme ve öksürme ve dışkılama çabaları sırasında artan karın içi basıncı ile tercih edilir.
Bir stenoz kolik doz muamele ile pankreas enzim olabilir. Gastrointestinal kanama, hepato-biliyer bulguları komplike hale getirir.
Hepato-biliyer belirtilerKistik fibrozda hepato-biliyer tutulum sıktır ancak vakaların sadece %10 ila 15'inde biliyer siroza ilerler . Safranın viskozitesinde bir artışa ve daha sonra safra kesesine doğru hepatik kanallardan safranın boşaltılmasının engellenmesine neden olur . Sonuç, kandaki konjuge olmayan bilirubin artışının bir yansıması olan yenidoğan retansiyon sarılığının (deri ve mukoza zarlarının sararması) ortaya çıkmasıdır . Biyolojik olarak, transaminazlarda ve γGT'de eşlik eden artış kaydedilmiştir .
Safra sirozu multifokal aynı şekilde karmaşık hale siroz başlangıcı ile ortak portal hipertansiyon ve gastrointestinal kanama, bir karaciğer yetmezliği ve dekompansasyon ödem ve asitli atakları.
Safra kesesi genellikle atrofik ve safra kesesi litiyaz bazen de bulunabilir , genellikle asemptomatik fakat bir kötüleştirebilir yatan pankreas patolojiyi .
pankreas belirtileriPankreatik ekzokrin eksikliği hastaların büyük çoğunluğunda, vakaların %90'ında mevcuttur. Yağların (esansiyel yağ asitleri), proteinlerin ve yağda çözünen vitaminlerin ( A , D , E , K ve bazen B12 gibi suda çözünür ) emiliminin olmamasından sorumludur . Yağ emilim açar kronik yağ ishal (karakterize steatore karın şişkinliği ve tutulan iştah ağırlığı hypotrophy ile kontrast ile) ve daha sonra yüksekliğin. Bozulmuş D vitamini emilimi, zayıf kemik mineralizasyonuna ve raşitizm ve kırık riskine yol açar . Malabsorpsiyonun diğer belirtileri arasında yetersiz büyüme, gecikmiş ergenlik, anemi , eksiklik bozuklukları (vitaminler, eser elementler ve minerallerde) bulunur.
Akut veya kronik pankreatit bazen başlangıçlı olarak görülebilir , daha yaygın olarak pankreas fonksiyonu korunmuş hastalarda.
Bir insüline bağımlı diyabet , fibrozis ve insülin salgılanmasındaki fonksiyon bozukluğuna adacıklar yok sekonder endokrin pankreas fonksiyon bozukluğunu göstermektedir. Bu diyabet, otoimmün tip 1 diyabetten farklıdır. Hastaların %13 ila 16'sını etkiler, prevalansı yaşla ve kadın cinsiyetle birlikte artar. Ortalama keşif yaşı 20'dir. Pankreas yetmezliği olmayan hastalarda gelişmez.
Kistik fibrozun genital belirtileri, hastaların hayatta kalma ve çocuk arzusundaki iyileşme ile giderek daha önemli bir sorundur.
Gelen kadınların biz nedeniyle değişikliklere subfertilite bulmak servikal mukus , ancak gebelik kistik fibroz olan kadınların artık nadirdir.
Gelen insanlar, sterilite bulunursa bilateral atrezi ile vas deferens . Bir çiftin kısırlığının araştırılması sırasında bu anomalinin keşfedilmesi de sistematik olarak bu patolojiyi araştırmalıdır. Sperm boşaltım yolunun ( vas deferens ve seminal veziküller ) atrofisi veya hipoplazisi, şiddetli azoospermi veya oligospermiye (ml başına 5 milyondan az sperm) neden olur. Spermin bileşimi de değiştirilir:
Normal | Kistik fibrozis | |
---|---|---|
pH | > 8 | <7 |
Sitrik asit | 400-1.500 mg / 100 ml | > 2000 mg / 100 ml |
asit fosfataz | 140- 290 µg / ml | 760- 1140 mg/ml |
fruktoz | 250-720 mg / 100 ml | 30–80 mg / 100 ml |
Rhinosinus enfeksiyonları sıktır. Sinüslerdeki mukusun kalitesi bronşlarınkiyle aynıdır. Kronik inflamasyon ve enfeksiyon, kronik sinüzite ve sekonder olarak nazal polipozise yol açar .
Efor veya yüksek ısı sırasında tuz kaybı nedeniyle dehidrasyon ile hidroelektrolit bozuklukları ortaya çıkabilir. Hiponatremi , hipokloremi ve metabolik alkaloz ile bir dehidrasyon tablosunun önünde kistik fibroz tanısı , özellikle yaz aylarında nadir değildir.
Muhtemelen eksiklikten kaynaklanan bir kardiyomiyopati ve ayrıca kronik bir kor pulmonale ardışık pulmoner arteriyel hipertansiyon olarak tanımlanabilir .
Kistik fibroz şüphesi aşağıdaki klinik belirtilere dayanmaktadır, ancak bu liste bunlarla sınırlı değildir:
Tanı, aşağıdaki CFTR gen bozukluğu belirtilerinden en az biri ile ilişkili önceki klinik belirtilerden bir veya daha fazlasına sahip bir kişide yapılır:
Klinik belirtilerin yokluğunda tanı konulabilir:
Ter testi belirlenmesidir klor içerdiği hastanın ter ve kistik fibrozis ana tanısal testlerin biridir. Üç aşamadan oluşur: terin alınması, terin toplanması ve klorür konsantrasyonunun belirlenmesi.
Ter elde etmek için referans yöntem , pilokarpin ile iyontoforez yoluyla, kolun iç yüzü seviyesinde, dirseğin bükülmesinin üzerinde ter bezlerinin uyarılmasıdır : iki elektrot arasında deriden zayıf bir akımın geçişine izin verir. pilokarpin - kolinerjik özelliklere sahip bir molekül - deriden geçerek ter bezleri tarafından ter salgılanmasını uyarır .
Hassas ter toplama için altın standart, Gibson ve Cooke tarafından tanımlanan filtre kağıdı koleksiyonudur. Minimum 100 mg ter toplanmalıdır . Minimum yaş şartı 5 haftadır ve vücut ağırlığı yaklaşık 4 kg'dır . Bu ağrısız muayene 15 ila 30 dakika sürer.
Terdeki klorür konsantrasyonunu belirlemek için kullanılan yöntemler üç kategoriye ayrılır: toplanan terin ağırlığını doğru bir şekilde ölçen nicel yöntemler, elektrolitlerin konsantrasyonunu toplanan hacme yaklaşık olarak belirleyen yarı nicel yöntemler ve temel alınan Niteliksel yöntemler. kimyasal çökeltme reaksiyonları, klorür konsantrasyonunun kalitatif bir tahminini sağlar.
Hastalarda ter bezlerinin Na + , K + ve Cl - iyonları içeriği artmıştır . Bununla birlikte, tanıyı koymak için sadece sodyum içeriğinden daha ayırt edici olan klorür içeriği test edilir.
60 mmol · l -1'den (milimol/litre) daha yüksek bir klor konsantrasyonu bulan bir ter testinin pozitif olduğu söylenir ve kistik fibroz teşhisi lehindedir, teşhisi doğrulamak için iki kez pozitif olması gerekir. 40 mmol · l -1 ve 60 mmol · l -1 arasında bir ara klor konsantrasyonu bulan bir test şüphelidir ve kesin olarak yapmadan tanıyı önerir, ek incelemeler gereklidir. 40 mmol · l -1'in altındaki bir konsantrasyon normaldir ve kistik fibroz riski düşüktür.
Bu test duyarlıdır, kistik fibroz vakalarının %90'ından fazlasında pozitiftir. Test sırasında bulunan değer ile bozulmanın şiddeti arasında bir ilişki yoktur. Test, istatistiksel olarak ara konsantrasyonlara sahip olsalar bile, hastalığı bulaştıran heterozigot denekleri tanımlamaz.
160 mmol l -1'den büyük sonuçlar fizyolojik olarak mümkün değildir ve teknik bir sorunla ilgili olmalıdır.
Yanlış pozitif - testi pozitif olduğu, fakat kişi hasta değil -, bulunabilir olağanüstü Hurler sendromu , fukosıdoz, glikojen depolama hastalığı, tip 1, akut adrenal yetmezlik, yetersizlik alfa-1 antitripsin , hipotiroidizm , ektodermal displazi, diabetes insipidus , nefronofitiz, anoreksi, otonom sinir sistemi disfonksiyonu, çölyak hastalığı, ailesel kolestaz, hipogamaglobulinemi, hipoparatiroidizm, Knutlinefelter sendromu, mukopolterozis, malnütrisyon tip 1, psödohipoaldosternonizm.
Tersine, şüpheli veya negatif ter testi olan nadir kistik fibroz vakaları vardır. Bazı mutasyonlar, R117H, 3849 + 10kb CT, R334W veya P67L gibi sınırda sonuçlarla ilişkilidir. Çok nadiren, kanıtlanmış bir kistik fibroz genotipi olan bir hastada test normal bile olabilir. Ek olarak, hastaların yaklaşık %1 ila 2'si 60 mmol · l -1'den daha az klor konsantrasyonuna sahiptir . Bu durumda, yalnızca CFTR genindeki iki mutasyonun tanımlanması kesin bir tanıya izin verir.
Nazal epitelin potansiyel farkıKnowles tarafından önerilen ve daha sonra standardize edilen bu inceleme, nazal epitelyumun potansiyel farkının (DDP) ölçülmesinden oluşur ve transepitelyal iyonik taşımanın in vivo araştırılmasına izin verir. 6 yaşından itibaren kullanılabilir ve teşhis sürecinin bir parçası olarak dünya çapında birçok merkezde gerçekleştirilir. Nazal PDD ölçümüne, hasta popülasyonu hasta olmayan popülasyondan daha iyi ayırt etmeyi amaçlayan ilgili farmakolojik testler eşlik eder.
Nazal PDD, ter testi veya hastalık şiddeti ile ilişkili değildir; ve bu yöntem heterozigot denekleri tespit etmez. Nazal PDD'nin bazal değeri, inflamasyon, enfeksiyon veya nazal polipozis gibi patolojiler tarafından değiştirilir.
KF'li bireyler, KF'siz bireylerle karşılaştırıldığında:
Kistik fibrozun değerlendirilmesinde nazal PDD'nin farmakolojik stimülasyonla ölçümü, hastalığın tipik formlarıyla ilgilenmez, ancak “sınırda” ter testleriyle ilişkili atipik klinik formlarla ilgilenir.
genotiplemeGenotipleme , bir kan örneğinden genetik analizi için CFTR geninde anormal mutasyonun varlığını bakmaktır. Esas olarak ter testinin uygulanabilir olmadığı veya bilgilendirici olmadığı durumlarda tanı sürecinde kullanılır. Aşağıdaki durumlarda birinci basamak tedavi olarak kullanılabilir:
Hedeflenen tespit yöntemini kullanan genetik analiz, en yaygın mutasyonları arar. 2004 yılında, American College of Medical Genetics (ACMG), en sık görülen 23 mutasyonun varlığını analiz eden kitler önererek, çalışılan popülasyonlara bağlı olarak %57 ile %97 arasında değişen bir saptama oranı elde etmeyi mümkün kıldı. Yeniden düzenleme, silme, yerleştirme, çoğaltma veya ekson tarama yöntemi gibi diğer yöntemler, analizin tamamlanmasını mümkün kılar.
Azospermi veya oligospermisi olan bir erkekteİçin arama hipoplazisi hatta agenezide ait seminal veziküllerin ve / veya meni kanalının bir ürolog tarafından veya tıbbi görüntüleme ile ilk adımdır. Bu pozitifse, CFTR geninde bir mutasyon aranır.
Kistik fibrozu anımsatan klinik unsurlarla karşı karşıya kalındığında, aşağıdaki gibi diğer hastalıklarla ayırıcı tanı sorunu ortaya çıkar :
Sistematik tarama lehine argümanlar şunlardır:
İki aşamada gerçekleşir:
Genetik bir kusur (bir veya iki CFTR mutasyonu) gösterilen çocuklar, hastalık veya heterozigot taşıyıcı olarak durumlarını belirlemek için doğumlarından sonraki bir ay içinde bir ter testine tabi tutulur. Mutasyon bulunmazsa, D21'de bir tripsin kontrolü yapılır.
Tüm tarama programları artık bu eşleştirilmiş TIR-DNA testini kullanıyor. Mutasyon arayışı, en azından ΔF508 mutasyonunu içerir, ancak çoğu zaman, mevcut mutasyonların %90'ından fazlasını temsil eden 20, 30 ve hatta 50 mutasyonlu kitleri kullanır. Bu tarama programları henüz kesin olarak belirlenmemiştir ve mümkün olduğunca etkili olmak için gelişmektedir.
Fransa'daFransa, 2002 yılı sonunda doğum hastanesinde yaşamın ilk 3 gününde sistematik bir yenidoğan tarama programı kuran ilk ülke oldu . 2002 yılı sonu ile 2005 yılı sonu arasında 2.717.992 yenidoğan bu programdan yararlanmıştır. 18.610 yenidoğanda yüksek IRR bulundu (toplamın %0.7'si); 18,054'ü (%98) CFTR genindeki ana mutasyonların taranmasından yararlandı; 3.469 çocuk (yani test edilen 1000 yenidoğan başına 1.3), 1 veya 2 mutasyona sahip oldukları (n = 2003) veya 'D21'de kalıcı hipertripsinemileri olduğu (n) nedeniyle bir CRCM'ye (Kistik Fibrozis için Referanslar ve Yeterlilikler Merkezi) sevk edildi = 1466); Böylece 621 kistik fibroz teşhisi kondu, yani insidans 4.376 doğumda 1, bölgeye bağlı olarak çok değişken (Britanya'da en güçlüler için 1/2 749'dan en zayıflar için Midi-Pyrénées'de 1/7 077'ye). CF30 kiti mutasyonların %87'sini tespit etti.
26 Nisan 2007, Fransız Ulusal Danışma Etik Kurulu (CCNE), heterozigot çocukların ebeveynlerinin bilgisine karşı bir görüş yayınladı :
Heterozigotluk ile ilgili bilgiler ancak taramadan geçirilmiş ve doğurganlık çağına gelmiş çocuktan talep edilmesi halinde verilmelidir, ancak bu heterozigot çocukların ve ebeveynlerinin ter testi için çağrıldıklarını bilerek doğumdan itibaren bu bilgiyi ortaya çıkarmamak zordur. Aynı şekilde, heterozigot sayılan çocukların ebeveynleri, özellikle başka bir birliktelik çerçevesinde çocuk sahibi olmayı düşünmeleri durumunda, kendi heterozigotluklarını sorgulama hakkına sahiptir.
doğum öncesi taramaGenetik Kurul , bir çiftin hasta bir çocuğa sahip olma riskinin %25 veya %50 olduğunu tespit ederse, doğum sırasında zaten tespit edilen heterozigot çiftlerde olduğu gibi, bir doğum öncesi tanı ve preimplantasyon önerilmektedir . Düşük riskli çiftlerden (hasta çocukların ebeveynlerinin kardeşleri) gelen talepler de giderek artmaktadır.
Heterozigot çiftlerde, koryonik villus biyopsisi ile mutasyon tespiti için fetüsün DNA'sının analizi , 12 veya 13 haftalık amenorede güvenilir ve erken bir şekilde yapılabilir. Bu moleküler analizi mümkün değilse, bir amniyosentez edilebilir gerçekleştirilen belirlenmesi için 18 haftalık bir alkalin fosfataz izoenzimleri de amniyotik sıvı . Normal bir seviye kistik fibrozu ortadan kaldırırken, çökmüş bir seviye düşündürücüdür ancak spesifik değildir ve bir karyotipin gerçekleşmesini gerektirir .
Ultrason sırasında tesadüfen keşfedilen bir fetal intestinal obstrüksiyon, daha sonra riski %2 ile %5 arasında tahmin edilen kistik fibrozisin araştırılmasına yol açmalıdır. Bu anormallik, hiperekojenite veya bağırsak genişlemesi ile ortaya çıkabilir ve tümü kistik fibrozisin göstergesi olabilen mekonyum ileus, jejunoil atrezisi, mekonyum tıkaç sendromu, mekonyum volvulus veya peritonit gibi çeşitli durumlara ikincildir. Fetal ultrason sırasında safra kesesinin görüntülenememesi de bir uyarı işareti olarak kabul edilir. Bu durumlarda, ebeveynlere doğum öncesi bir tanı sunulur.
Bütün hamile kadınlar için tarama rutin doğum öncesi tarafından tavsiye edilmemiştir Yaşam Bilimleri ve Sağlık Ulusal Danışma Etik Komitesi kendi görüş içinde (CCNE) n o 8325 Mart 2004“Çiftlerden birinin aile öyküsü veya heterozigotluk bilgisi olması durumunda, doğum öncesi taramanın tamamen haklı olduğu sonucuna varmıştır; bu durum, risk altındaki aileler için evlilik öncesi veya gebelik öncesi aşamada teşvik edilmelidir, ki bu da meşruiyetini kendinde bulabilir. mutasyona uğramış genin yüksek prevalansı olan bölgeler, ancak diğer yandan bunun tüm bir popülasyona genellenmesi sadece etik değil, aynı zamanda bilimsel, yasal ve ekonomik sorunlar da doğuruyor. "
Hastalık bulaşma riski yüksek olan gebelikler için, tıbbi yardımlı üreme gerektiren ve mutasyonun tespit edildiği çiftlerde preimplantasyon teşhisi mümkündür . Fransa ve Amerika Birleşik Devletleri'nde izin verilen, ancak tüm ülkelerde olmayan bu teşhis, tüp bebekten sonra elde edilen embriyonun hücrelerinden toplanan DNA'nın incelenmesini içerir . Sadece mutasyonu taşımayan veya heterozigot olan embriyolar transfer edilir.
Amacı , genetik danışmanlık risk altında bir aile içinde hastalık - görünümünün - nüks riskini değerlendirmektir. Bu, resesif olan ve cinsiyete bağlı olmayan hastalığın bulaşma tarzından kaynaklanmaktadır ; bu, nüks riskinin 4'te 1 olduğu anlamına gelir, yani iki ebeveyn, CFTR geninin patojenik mutasyonunun heterozigot taşıyıcılarıysa, hasta bir homozigot çocuğa sahip olma riski %25'tir . Onlar da normal gen taşıyan sağlıklı bir çocuk sahibi olma 1 4 şans ve sahip 2'de 1 şansına sahip heterozigot çocuğu , sağlıklı taşıyıcı tek anormal allel ve hasta değil.
Kistik fibrozlu bir çocuğun aile üyeleri için risk Hasta bir çocuğun kardeşleriBir hastanın kardeşlerinin heterozigot olma olasılığı 3'te 2'dir. Kardeşlerin her bir üyesinin genetik durumunu belirlemek için mutasyon araştırması yapılabilir. Bu araştırma, bir ebeveyn projesi çerçevesinde önemlidir; sağlıklı bir taşıyıcı tespit edilirse, bir risk olup olmadığını belirlemek için eşi de mutasyon araştırmasından yararlanabilir.
Kistik fibrozlu bir öznenin soyundan gelenKadınlar doğurgandır, ancak çocuk sahibi olmaları zordur. Erkekler vas deferens'in bilateral atrezisi nedeniyle kısırdır ve yardımcı üreme tekniklerine başvurmak zorunda kalacaklardır . Üyelerden birinin kistik fibrozisli bir çiftin soyundan gelenlerin her biri hastalık için bir gen taşıyacak, hasta olma - homozigot olma - riski hastanın eşinin genetik durumuna bağlı olacaktır; herhangi bir mutasyon taşımıyorsa risk çok düşüktür (ancak nadir görülen bir mutasyonun tespit edilememesi durumunda mümkündür); Heterozigot ise risk 2'de 1 olacaktır. Bir partnerde CFTR mutasyonlarının taranması, aile geçmişine ve dini ve kişisel inançlarına bağlı olacaktır.
Heterozigot taşıyıcılar için taramaÇocuğun hastalığa sahip olması için, her iki ebeveynin de CFTR geninde (sağlıklı heterozigot taşıyıcılar) bir mutasyonun taşıyıcıları olması veya daha nadiren bir ebeveynin hastalığa ve diğer sağlıklı heterozigot taşıyıcıya sahip olması gerekir. Fransa'da yaklaşık iki milyon insan bir CFTR gen mutasyonunun sağlıklı taşıyıcılarıdır.
Her iki ebeveyn de bir gen mutasyonunun sağlıklı taşıyıcılarıysa, çocuğun hastalığı taşıma şansı dörtte birdir, ebeveynlerden hiçbiri veya yalnızca biri bir CFTR gen mutasyonunun taşıyıcısı değilse, doğmamış çocuklarının hastalığa sahip olma olasılığı son derece yüksektir. azaltılmış. Sağlıklı bir taşıyıcının tespiti, herhangi bir semptom göstermediği için ancak moleküler bir test kullanılarak DNA'sı analiz edilerek yapılabilir. Bir çiftin ebeveynlerinin özellikle hamilelik sırasında sağlıklı taşıyıcı olup olmadığını belirlemek için kadın taranabilir (çünkü en sık başvuran kişidir) ve testin pozitif çıkması durumunda daha sonra bir test yapılabilir. baba.
Ancak bu yöntem hastalığın eradikasyonuna izin vermez. Gerçekten de, doğum öncesi testi her iki ebeveyn üzerinde gerçekleştirilen bile, ve bu testlerin negatif olduğunu, bu CFTR geninin DNA analizi verebilir beri çocuk hastalığı olmayacağını garanti etmez yanlış negatifler hepsi, genin mutasyonları bilinmemektedir (vakaların %70'inden azını temsil eden ana F508 mutasyonu).
Sperm bağışı sırasında taramaFransa'da genetikçiler, sistematik taramanın doğrulanmadığı doğal üreme ile aynı durumda kalmak için heterozigot donörleri sistematik olarak taramamayı öneriyorlar.
Hastaların yaşam beklentisi , bakıma erişim olanaklarına bağlıdır ve özellikle beslenme ve solunum bakımı olmak üzere bakımın iyileştirilmesiyle artar. Hasta yaşam beklentisi, farklı gelişmiş ülkelerde karşılaştırılabilir, ancak gelişmekte olan ülkelerde değil. Tedavinin yokluğunda, medyan sağkalım 3 ila 5 yıldır.
In Kanada'da , içinde 1959 , doğumda yaşam beklentisi 4 yıldı; içinde 1977 medyan yaşam - aşmalıdır nüfusun yarısı yaşı olan - 22,8 yıldır; içinde 1987 o içinde, 28,8 yaşındaydı 1997 33 yaşında ve içinde 2002 37 yaşında.
In France , Fransız hastaların yaklaşık% 80'lik çalışmaya dayanarak Fransız Kistik Fibrozis Register 2005 verileri, doğumda 2003-2005 24 yıllık bir ölüm yaş ortalaması, yaşam süresi boyunca göstermektedir. Yaş 47 ve medyan 46.7 yıl ömrü. Fransız Kistik Fibrozis Sicilinden alınan 2015 verileri, ortalama ölüm yaşının 34 olduğunu göstermektedir.
Uluslararası bir araştırma, ortalama ölüm yaşının 1974'te 8'den 1994'te 21'e düştüğünü buldu . In ABD'de , doğan çocuklar için 2006 ortalama yaşam süresi 2002 şekilden 5 yıl kadar geç 36,8 yıldır.
Kistik fibroz erkekleri ve kadınları eşit olarak etkiler, ancak hala açıklanamayan nedenlerden dolayı, durum genellikle kadınlarda daha şiddetlidir, daha erken Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonu , daha şiddetli akciğer tutulumu ve beslenme bozuklukları ve yaşam beklentisi erkeklerden daha kısadır.
Kistik fibrozun yönetimindeki ilerleme , hastaların kalitesini ve yaşam beklentilerini iyileştirmeyi mümkün kılmıştır ; böylece de France , doğumda yaşam beklentisi 2005 yılında 47 yıla kadar 1965 yılında 7 yıl yükselmiştir.
Bakımın temel amaçları hasta ve ailesinin eğitimi; bronkopulmoner, sindirim, böbrek, KBB ve kemik komplikasyonlarının önlenmesi, tespiti ve erken tedavisi; optimal solunum fonksiyonu ve beslenme durumunun korunması, düzenli psikolojik destek ve yaşam kalitesinde genel bir iyileşme.
Şu anda herhangi bir iyileştirici tedavi , ilaç veya gen tedavisi mevcut değildir. Önerilen tedavi semptomatiktir, hastalığın semptomlarını hafifletmeye yöneliktir ve çocuk doktoru, fizyoterapist, diyetisyen veya psikolog gibi çeşitli uzmanlar arasında iyi bir koordinasyon ile çok disiplinli bir yönetim gerektirir. Esasen bronşiyal drenaj ve antibiyotikler ile solunum hasarını ve pankreas özleri, vitaminler ve kalorilerle takviye yoluyla sindirim ve beslenme hasarını üstlenmekten oluşur.
Kistik fibrozda özellikle ağır ve zorlu bakım, hasta için, kendisinin ve ailesinin yaşam kalitesini etkileyen ve hastalığın zararlı seyrini hızlandırabilen, tedaviye yetersiz uyumu teşvik eden önemli kısıtlamalar getirir .
Solunum yolu tutulumu için palyatif tedavinin iki ana amacı vardır: mukosiliyer klirense yardımcı olmak ve enfeksiyonu kontrol etmek. Bunun için solunum fizyoterapisi, antibiyotik tedavisi, bronkodilatör, antiinflamatuar veya mukolitik sıvılaştırıcı tedaviler kullanılır. En şiddetli vakalarda akciğer veya kalp-akciğer nakli düşünülebilir.
FizyoterapiBronşlar genellikle mukus stazı ile tıkanır ve kalıcı bronkopulmoner enfeksiyonlara eğilimlidir. Amacı, fizyoterapi hemen faydalı bir etki sağlayan ve muhtemelen pro-enflamatuar aracının etkisi mukopürülan salgıları içinde bulunan uzun vadede sınırlayıcı harekete ve bronş salgıları tahliye etmektir. Aynı zamanda eklem hareketliliğinin ve kas çalışmasının genel olarak korunmasına izin verir ve böylece çabaya en uygun uyumun korunmasına izin verir.
İlk olarak, fizyoterapist solunum akışını hızlandırmak için teknikler uygular. Ayrıca öksürüğü yeniden eğiterek daha etkili olmasını sağlar. Ardından hasta günde birkaç kez uygulanması gereken postural drenaj ve bronşiyal tuvalet tekniklerini öğrenecektir. Bu bronş drenajına, balgamın hidrasyonunu artıran ve daha iyi mobilizasyona izin veren incelticiler veya aerosollerin kullanılması yardımcı olabilir. Fizyoterapi özellikle hastalar için zorludur.
Fizyoterapist, duruş drenajı, perküsyon ve vibrasyon gibi geleneksel solunum fizyoterapisi tekniklerini ve ekspiratuar akışın kontrolünü, kontrollü öksürmeyi ve enstrümantal yardımı kullanan daha yeni teknikleri kullanır. Aşağıdakiler gibi enstrümantal teknikleri kullanabilir:
Taranan bir bebekte, stabil durumda bir günlük seans ve bir alevlenme döneminde iki günlük seans ile bir solunum semptomu ortaya çıkar çıkmaz günlük solunum fizyoterapisine başlanmalıdır. Taramalı bebeklerde solunum fizyoterapisinin önleyici etkinliği bugüne kadar gösterilmemiştir.
antibiyotik tedavisiAkut veya kronik bronşiyal enfeksiyonlar ve solunum fonksiyonunu giderek bozacak süperenfeksiyonlar bakteriyolojik incelemelerle belirlenen antibiyotik tedavisi ile tedavi edilir. Balgam kültürü (balgamın sitobakteriyolojik incelemesi ) veya kan örnekleri (kan kültürü), ilgili ana mikropun belirlenmesini, kolonizasyonun derecesini değerlendirmeyi ve hangi antibiyotiklerin etkili olacağını bilmeyi mümkün kılar. Ana mikroplar ( Staphylococcus aureus , Pseudomonas aeruginosa ve Burkholderia cepacia ) genellikle ve hızla antibiyotiklere direnç geliştirir . Ayrıca, önerilen dozlar hala tam olarak tanımlanmamıştır ve genellikle ürün pazarlama ruhsatında önerilenlerden daha yüksektir . Bu nedenle, inhale idame antibiyotik tedavisinin eşlik edebileceği ikili intravenöz antibiyotik tedavisinin kullanılması nadir değildir. Antibiyotik aerosoller, temizlendikten ve beta-2-mimetikler ve rhDNase uygulandıktan sonra yapılmalıdır.
Genellikle kullanılır:
Ana enfeksiyonlara karşı benimsenecek terapötik strateji ile ilgili olarak, 2002 yılında Fransız Pediatri Derneği aşağıdaki tavsiyelerde bulunmuştur:
Mukusu daha az viskoz hale getirmek ve tahliyesini kolaylaştırmak için mukolitik ilaçlar (balgam söktürücüler veya bronşiyal incelticiler) kullanılabilir.
RhDNase veya dornase alfa (Pulmozyme®), hücre dışı DNA'yı hidrolize eden insan enzimine benzer bir rekombinant insan deoksiribonükleazdır. Mukus bileşenlerinin DNA'sını parçalayarak 30 dakika içinde çalışır, bu da viskoziteyi azaltır ve öksürük ile ilişkili temizlemeyi kolaylaştırır. Uygulaması solunum fonksiyonunu iyileştirir ve antibiyotik tedavisi gerektiren alevlenmelerin sayısını azaltır. Klinik etkinliği tutarsızdır ve tedavinin kesilmesinden sonra hızla kaybolur. FVC'si teorik olanın %40'ına eşit veya daha büyük olan 5 yaşın üzerindeki hastalarda endikedir . Öncesinde proksimal bronşiyal drenaj ve ardından bir solunum fizyoterapi seansı yapılması gereken günde 1 ila 2 nebulizasyon hızında uygulanır.
BronkodilatörlerBronkodilatörlerin kistik fibrozdaki yararına dair rutin reçetelerini önermek için yeterli kanıt yoktur . Antikolinerjikler onlar etkinliğini gösterdi ve hatta zararlı bir etkiye sahip değil çünkü tavsiye edilmez. Beta-2-agonistler fizik tedavi başlamadan önce stabilite zamanlarda, uzun vadede alevlenme dönemlerinde kullanılabilir.
kortikosteroid tedavisiKortikosteroid de herhangi bir gelişme ise, oral olarak belirtilir 14 inci alevlenmenin kapsamında öngörülen antibiyotik tedavisi gün. Glisemik kontrol ve büyüme üzerindeki zararlı etkilerin yanı sıra Pseudomonas aeruginosa ile kolonizasyonun ortaya çıkmasını teşvik etme riski nedeniyle kısa ömürlü olmalıdır, iki haftayı geçmemelidir.
Yeterli çalışmaların yokluğunda inhale kortikosteroid tedavisi sistematik bir reçete olarak önerilmemektedir. İlişkili astım varlığında endikedir.
Oksijen terapisiKronik solunum yetmezliği aşamasında oksijen tedavisi (geçici, ayaktan veya uzun süreli) veya invaziv olmayan ventilasyon gerekebilir.
Akciğer nakliKistik fibrozlu hastalar, özellikle solunum yollarının kronik bakteriyel süperenfeksiyonu ve dengesiz beslenme durumları nedeniyle, başlangıçta akciğer transplantasyonu için zayıf adaylar olarak kabul edildi. 1984 yılında kistik fibrozlu bir hastada ilk kalp-akciğer nakli yapılmış ve bu tarih ile 2003 yılları arasında bu endikasyonla 700'den fazla akciğer nakli gerçekleştirilmiştir. 1999'da bir uzman komitesi, kistik fibrozlu kişilerde akciğer transplantasyonu konusunda bir konsensüs konferansı yayınladı ve ileri solunum yetmezliği olan kistik fibrozlu hastalarda akciğer transplantasyonunun geçerli bir tedavi seçeneği olduğu sonucuna vardı.
Solunum sisteminin ciddi bir hastalık olduğunda, klinik özellikleri olan solunum yetmezliği Gelişmiş, nakli ve akciğer düzgün akciğer fonksiyonu geri ve hastanın ömrünü uzatmak için (bazı durumlarda ya da kalp-akciğer) ama tedavi hastalığa değil tanır.
Referans teknik bipulmoner transplantasyondur ve sonuçları ve komplikasyonları diğer endikasyonlarda gözlenenlerle karşılaştırılabilir. Çoğu hasta daha sonra yaşam boyu üçlü immünosupresif tedavi alır. Kısa vadede ana komplikasyon greft enfeksiyonudur, orta ve uzun vadede ise oblitere bronşiolit olarak kendini gösteren akciğer naklinin kronik reddidir. Akciğer nakli sonrası sağkalım 1 yılda yaklaşık %70, 5 yılda %45 ve 10 yılda %15'tir, bu sayılar yıllar içinde yavaş yavaş iyileşmektedir.
Los Angeles'tan bir ekip , aynı aileden veya akraba olmayan canlı donörlerden alınan iyi sonuçlarla iki akciğer lobunun naklini gerçekleştiriyor .
Kulak burun boğaz sistemiKronik sinüzit ve nazal polipozis dahil olmak üzere kistik fibrozda KBB tutulumu neredeyse sabittir . Bu bozuklukların tedavisi konusunda fikir birliği yoktur. Genellikle polipozis karşısında yapılan ameliyat erken nüks (ortalama 4 yıl) engellemez . Bu nedenle endoskopik cerrahi, postoperatif sonuçları iyileştirmek için geliştirilmiştir. Endoskopi ile ilişkili lokal damlatma yoluyla antibiyotik tedavisi, sinüzitin tekrarını ve konvansiyonel cerrahi ihtiyacını da azaltacaktır.
Bazı antibiyotikler ve özellikle P. aeruginosa tarafından hava yollarının süperenfeksiyonuna karşı mücadelede kullanılan aminoglikozitler , böbrek ve iç kulak üzerinde doza bağlı toksisiteye ( ototoksisite ) sahiptir ve kayıp veya kayıp, tam işitme gibi yan etkilere neden olabilir . Bu hastalarda işitme bozukluğunun başlangıcı düzenli odyometrik izleme ile erken tespit edilmelidir .
Beslenme ve sindirim bakımıYetersiz beslenme, sindirim ve hepatobiliyer belirtilerin yanı sıra diyabetin yönetimi, pulmoner belirtilerin yönetiminden ayrılamaz çünkü bu atakların her biri hastalığın morbidite ve mortalitesine katkıda bulunur ve hastalığı kötüleştirebilir.
BeslenmeYetersiz beslenme sıklığı , ilerleyici evre ne olursa olsun kistik fibrozda önemlidir ve çalışmalara göre hastaların %15 ila %44'ü arasında değişmektedir. Görünen o ki, önemli bir beslenme açığı, yetersiz beslenmenin erken tedavisi lehinde olan, bundan sonra yetersiz bir şekilde yakalanıyor. Kistik fibrozda yetersiz beslenme, hem alımın azalmasına (anoreksiya, sindirim rahatsızlığı, aşırı kısıtlayıcı diyetler, yeme bozuklukları) hem de artan kayıplara (pankreas yetmezliği, bağırsak yetmezliği ve ter kaybı ve artan kan kaybı) bağlıdır. istirahat enerji harcaması). Konuyla ilgili geniş çaplı prospektif kontrollü çalışmalar olmasa da yetersiz beslenmenin hastalığı büyük oranda ağırlaştırdığı görülmektedir. Bu nedenlerle, taramadan itibaren beslenme durumunun değerlendirilmesi, daha sonra düzenli aralıklarla, klinik parametrelerin değerlendirilmesi, enerji dengesinin tahmini, ana plazma parametrelerinin değerlendirilmesi ve kemik çalışması yapılması gerekmektedir. maden durumu.
Doğumda taranan bebeklerde büyüme normal ise emzirme önerilebilir. Büyüme eğrilerini bozmadan pankreas yetmezliği olanlarda, sodyum içeriği en yüksek olanları tercih ederek geleneksel süt formülleri oldukça uygun görünmektedir. Gıda çeşitlendirme etrafında normal çocuklarda gibi yapılır 5 th - 6 th ay.
Günlük bazda, enerji alımı , genellikle normal bir beslenme durumunu sürdürmek için yeterli olan % 100 ila 110 oranında, Önerilen Günlük Ödenek'ten (RDI) biraz daha yüksek olmalıdır . RDI'nin %120 ila %150'si düzeyinde daha yüksek enerji alımları genellikle gereksizdir veya oral yoldan elde edilmesi zordur. Kiloda iyi bir büyüme sağlamak için, hastaların çoğunluğu RDI'nin %120'sinden daha azına ihtiyaç duyar ve sadece bir azınlık %120'den fazlasına, hatta %150'sinden fazlasına ihtiyaç duyar. RDI'den daha fazla enerji alımını sağlamak için karbonhidrat kalorisi açısından zengin bir diyet önerilir, ancak optimal değerler üzerinde bir fikir birliği yoktur. Çocuğun beslenme alışkanlıkları ve damak tadı, enerji değeri yüksek ürünlere (süt ürünleri, peynirler ve yavaş şekerler) yönelik erken bir aşamada yönlendirilmelidir. Yetersiz beslenme olmadığında hiperenerjetik takviyelerin yararı gösterilmemiştir. Bir diyetisyenin müdahalesi esastır ve erken ve düzenli olmalıdır.
Ekzokrin pankreas yetmezliğini yönetmek için (ki bu da lipitlerin, ayrıca karbonhidratların ve yağda çözünen vitaminlerin emilim bozukluğuna yol açar), her öğünün başında alınması gereken mideye dirençli pankreas özleri kullanılır. Önerilen dozlar lipaz birimleri (UL) olarak ifade edilir, hastanın yaşına göre değişir ve her duruma göre uyarlanmalıdır. Normal bir diyet için, bebeklerde 120 ml süt için 2.000 ila 4.000 UL , çocuklarda 1.000 UL / kg / öğün veya 500 UL / kg / atıştırmalık , 100.000 UL / d' yi aşmadan ve ergenlerde ve yetişkinlerde 250.000 UL'dir. / gün maksimum.
Ayrıca dikkat edilmesi gereken diğer noktalar:
Beslenme durumunda bir bozulma olması durumunda, beslenme ve solunum durumu üzerindeki yararı açıkça gösterilmeden genellikle beslenme yardımı sunulur. Şunlara dayanmaktadır:
Solunum hasarının kötüleşmesi, karbonhidrat metabolizmasının bozulması ile ilişkilidir ve insülin tedavisi, solunum ve beslenme parametrelerini iyileştirir. Ayrıca kistik fibroz hastalarının yaşam beklentisinin uzaması ile diyabette genellikle karşılaşılan mikroanjiopatik komplikasyonlar ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle herhangi bir hiperglisemi (diyabet veya hatta glikoz intoleransı aşamasında) erken tedavi edilmelidir.
Tedavi , beslenme, solunum ve enfeksiyon seviyeleri üzerinde olumlu bir etki gösteren tek tedavi olan insülin tedavisini desteklemelidir . Oral antidiyabetik (OAD) erken formları ve asemptomatik diyabet mümkündür, ya da insülin tedavisi, hasta tarafından reddedilir. ADOS, insülin-sekretagogları için ( sülfonamidler gibi glimepirid olarak veya glinid örneğin repaglinit veya nateglinitle gibi) kullanılabilir. İnsülin seçimi ve insülin tedavi rejimi ile ilgili olarak hastanın yaşam tarzı ve tedaviye uyumu dikkate alınarak yapılır.
Hepatobiliyer bozukluğun yönetimiKistik fibrozda karaciğer ve safra kanallarının tutulumu yaşamı tehdit edebilir ve doğumdan itibaren laboratuvar tetkikleri ve ultrason ile tespit edilmelidir. Hastaların yaklaşık %15-20'sinde hepatobiliyer hasar gelişir ve bu sıklık ergenlik döneminde belirgin şekilde artar. Hepatobiliyer hasarın tedavisi, safra salgısını artıran ve hepatositleri koruyan ursodeoksikolik aside (AUDC) dayanır ve erken başlanması gerekir. Bazı ilaçların potansiyel mide ve karaciğer toksisitesine de özel dikkat gösterilmelidir. Komplikasyonlar siroz hayatı tehdit ve vardır portal hipertansiyon (PT) endoskopik teknikler, radyolojik veya cerrahi şant, hatta karaciğer transplantasyonu ile kontrol edilmelidir.
İvacaftor 2012 yılında onaylanmıştır (Kalydeco), G551D mutasyonu olan hastalarda açık ve protein etkinliğini güçlendiren CFTR . Diğer moleküller, bu proteinin hücre yüzeyindeki miktarını etkiler. Bunlar lumacaftor ve tezacaftordur . Bu iki ilaç türü birlikte kullanılabilir. Daha sonra alevlenme ataklarının yanı sıra solunum semptomlarının azalmasına izin verirler. Trikaftta olarak bilinen elexacaftor / ivacaftor / tezacaftor üçlü tedavisi , en yaygın olan f508del mutasyonu için 2019 yılında FDA tarafından onaylanmıştır . İlan edilen fiyat yıllık 311.000 $ 'dır.
Mevcut aşı takvimindeki tüm aşılar (difteri, tetanoz, çocuk felci, hücresiz boğmaca, Haemophilus influenzae tip B, pnömokok, hepatit B, kızamık-kabakulak-kızamıkçık) ile hepatit A ve influenza aşıları önerilir.
Kistik fibrozlu hastalar , efor ve yüksek ısı dönemlerinde iyi hidrasyon ve tuz takviyesine sahip olmalıdır . sıcak hava dalgasıağustos 2003 Fransa'da kistik fibrozlu hasta popülasyonunda dehidratasyon vakalarının sayısında artış görülmüştür.
Bir uygulama düzenli fiziksel veya spor aktivitesine solunum kapasiteleri adapte şiddetle tavsiye edilir. Bir yüksek VO2 tepe iyi hayatta kalma ile ilişkili olacaktır. Düzenli fiziksel aktivite, özellikle solunum rehabilitasyon programı aracılığıyla , akciğer fonksiyonundaki bozulmanın giderek kötüleşmesini azaltacak, aerobik fiziksel zindeliği iyileştirecek, psikolojik iyilik halini sağlayacak ve hastaların yaşam kalitesini ve kas gücünü artıracaktır. Kistik fibrozda spor antrenman programlarında hala bir standardizasyon yoktur ve sporun bu hastalar üzerindeki faydalı etkilerini daha kesin olarak doğrulamak ve antrenmanın doğasını ve özellikle aerobik ve antreman dağılımını daha iyi belirlemek için ek çalışmalar yapılmalıdır. direnç egzersizleri.
Kistik fibrozlu (herhangi bir biçimde) tüm hastalar için: kaliteli bir solunum ortamı sağlamak için aktif veya pasif sigara içmekten kaçınılmalı , riskli işlerden kaçınılmalı, alerjenik riskler azaltılmalı ve çocuk bakımı tercih edilmelidir .
Bireyselleştirilmiş bir projenin geliştirilmesi yoluyla okul ve profesyonel entegrasyonun teşvik edilmesi de gereklidir. Sosyal hizmet uzmanı ve psikoloğun müdahalesi, çeşitli zorluklarla yüzleşmeyi mümkün kılmalıdır.
Breathing Games , solunum sağlığını geliştirmek ve astım, kistik fibroz / kistik fibroz ve diğer kronik solunum hastalıklarını önlemek için açık kaynak ve copyleft lisansları altında yayınlanan oyunları ve malzemeleri dağıtan açık erişimli bir Canadian Health Commons'dır .
Döngü bozuklukları, hastalığın kendisinden çok, hastalığın beslenme bozukluklarına bağlı ciddi bozulma durumlarında sık görülür.
Bu kadınlarda servikal mukus daha kalın olmasına rağmen, doğurganlıkları çok az etkilenmiş gibi görünmektedir. Yağ emilimi bozulan bu hastalarda yağda çözünen seks steroidlerinin emiliminde azalma olmasına rağmen oral kontrasepsiyon mümkündür.
İntravenöz antibiyotik tedavisi sırasında ek kontraseptifler arzu edilir.
Kistik fibrozlu bir kadında terme gelen ilk gebelik , medyan sağkalımın sadece 10 yıl olduğu 1960 yılında tanımlanmıştır . Hasta, doğumdan altı hafta sonra öldü ve doktorlar, hastalığın hamilelik nedeniyle ciddi şekilde ağırlaştığı sonucuna vardı. O zamandan beri, çalışmalar, akciğer fonksiyonu iyi olan kadınlarda hamileliğin çok fazla risk olmadan düşünülebileceğini göstermiştir.
Hastaların kalitesinin ve yaşam beklentisinin artmasıyla birlikte gebelikler giderek daha fazla olmaktadır. 1992'de Amerika Birleşik Devletleri'nde kistik fibrozlu kadınların %4'ü hamileydi. Gebelik planlanmalı ve müstakbel babada en sık görülen mutasyonlar araştırılmalıdır. Bu durumda fetüsün iki kez etkilenme riski olduğundan baba mutasyon taşıyıcısı ise koryon örneklemesi ile tanı konulur .
Şiddetli hasar durumunda, kadın hamilelik sırasında veya doğum sonrası dönemde olası bir ölüm konusunda uyarılmalıdır. Genel anestezi, akciğerlerin tutulumu ile komplikedir. Bununla birlikte, kistik fibrozlu bir kadında gebeliğin kesin risklerine ilişkin mevcut veriler zayıftır. Zorlu ekspiratuar hacimde %60'lık bir azalma, gebelik için mutlak bir kontrendikasyon olmalıdır.
Kalp-akciğer transplantasyonundan sonra gebelikler komplikasyonsuz ilerlemiş olsa da, transplant reddinin artması ve anti-rejeksiyon ilaçlarının teratojenik riskleri nedeniyle önerilmemektedir.
Fransa, kistik fibrozlu hastalara yönelik bakımını özel yapılar, kistik fibroz kaynakları ve yeterlilik merkezleri etrafında organize etmiştir . Dairesel tarafından oluşturulmuş n O 50222 Ekim 2001, bu merkezler hastane yapılarında geliştirilmiştir. Rolleri, hastalara verilen bakımı koordine etmek, sağlık profesyonellerini eğitmek, taramaları organize etmek, teşhislerin duyurulması, hastalıkla ilgili araştırmaları desteklemek ve hastalık ve onun desteği etrafında dönen her şeyi değerlendirmektir. Çalışmaları hasta, aile ve hasta derneklerinin aktif katılımıyla geliştirilmiştir.
Hastalık kontrol dernekleriHasta derneklerinin misyonu, araştırmayı teşvik etmek, hastalara ve ailelerine günlük olarak yardımcı olmak ve sağlık profesyonelleri yetiştirmektir. Fransa'da Vaincre la mucoviscidose (özellikle umut virüslerinin organizatörü) gibi dernekler , hastaların ve ailelerinin bakım kalitesini ve yaşam kalitesini iyileştirmeyi amaçlamaktadır. Daha yakın zamanlarda, adını Star Academy 4'ü, hatta telethon'u kazanan şarkıcıdan alan dernek Grégory Lemarchal , hastalığa medya desteği verdi. Kistik Fibrozis İnovasyonu derneği, Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri'nde yetim ilaç unvanını alan bir “Meveol” araştırma programının kökenindedir.
ABD Kistik Fibrozis Vakfı , kistik fibroz ilaçlarının araştırılmasına ve geliştirilmesine verdiği desteğe ek olarak, kistik fibrozlu insanları tedavi etmeye adanmış 115'ten fazla uzman bakım merkezinden oluşan ulusal bir ağa fon sağlamaya yardımcı olur.
Hastalığın yaygın olduğu birçok ülkede hastalara yardım etmek için bir dernek var.
TazminatFransa'da kistik fibroz 1987'den beri uzun süreli tıbbi bakım hakkı veren bir hastalıktır (ALD n° 18). Sosyal güvenlik kurumu, her kistik fibroz hastası için yıllık geri ödemeli bakımın maliyetini ortalama 21.500 Euro veya tüm hastalar için 110 milyon Euro'dan fazla tahmin ediyor. 2004 yılında harcama kalemleri ile ilgili olarak, ilaçlar 8.000 avro (%37) ile ilk sırada yer alırken, 7.300 avro (%34) ile hastaneye yatış, 2.300 avro (%11) ile tıbbi cihazlar (aerosoller, oksijen tedavisi, infüzyon ve bazı besinler), 2.200 Euro (%10) ile fizyoterapi ve son olarak 900 Euro ile hemşirelik bakımı. Tedavi maliyetleri hastalığın evresine göre değişmektedir. Bu nedenle, hastaların yarısının yıllık harcaması 12.356 Euro'nun altında olup, bu harcamanın sadece %10,8'ini temsil ederken, hastaların %10'u için maliyetler 51.200 Euro'nun üzerindedir.
1996 yılında, California, sağlık sigortası ile sigortacıları bir nüfus üzerinde küçük bir çalışma, ortalama üzerinde kistik fibroz olan hastalarda tedavi gideri tahmini $ 13,300 arasında değişen farklarla $ 6200 kadar küçük hastalığı ve olan hastalar için. $ 43.300 hastalığın daha şiddetli formları için.
Tıbbi bakım maliyetlerindeki değişikliklerin incelenmesi, daha pahalı bakıma yatkınlık yaratan faktörlerin bulunmasını mümkün kılmıştır. Alberta Eyaletindeki hastalar üzerinde yapılan bir araştırma, yaş, cinsiyet, rhDNAse kullanımı ve Pseudomonas ve Burkholderia enfeksiyonlarını tedavi maliyetlerini artıran belirleyiciler olarak buldu.
Akademik organizasyonFransa'da, Fransız Pediatri Derneği (SFP) ve Haute Autorité de santé (HAS) himayesi altında, akciğerler ve akciğerlerle ilgili sağlık profesyonellerinin kullanımına yönelik tavsiyeler 2002 yılında yayınlandı . ve diğer yandan beslenme, gastroenterolojik ve metabolik açıdan.
Avrupa Kistik Fibrozis Derneği hastalığının tedavisinde rol oynayan doktorlar oluşur ve 1960'ların sonlarından bu yana oluşturulmuştur. Bu bir yayımlar bilimsel dergi tamamen bu konuya adamış kistik fibrozis Dergisi . Ayrıca, hastalığın yönetiminin çeşitli yönleri hakkında tavsiyeler yayınlar.
Faj tedavisi, akciğer enfeksiyonu olan hastalar için Rusya ve Gürcistan'da rutin olarak kullanılmaktadır. Ayrıca Fransa'da 1980'lere kadar antibiyotik tedavisinin kesin olarak yerini aldığı zamana kadar yaygın olarak kullanıldı.
Faj tedavisi yoluyla, antibiyotiklere kistik fibroz ağırlaştırılmış direnç için ileriye doğru bir yol olarak görünmektedir Pseudomonas aeruginosa veya Burkholderia cepacia . İçindeMayıs 2019Pittsburgh Üniversitesi'nden uluslararası bir ekip başarıyla Kistik fibroz ve bir genelleştirilmiş enfeksiyonu olan Londra'da hastaneye hastayı tedavi etmiştir Mycobacterium abscessus , damardan genetiği değiştirilmiş fajların bir kokteyl ile.
ANSM kullanılmasına yetki karar verdi phagics bir verilmesi için konu Yalın Kullanımı için Geçici Yetki verilen (ATUN) ANSM bir vaka ile ayrı ayrı. ANSM tarafından, Pherecydes firmasında gelişen bakteriyofajlara karşılık gelen sadece iki bakterinin bu kapsamda tedavi edilebileceği belirtilmektedir.
Kistik fibroz üzerine araştırmaları ilerletmenin temel hedeflerinden biri, hastalığın patofizyolojik mekanizmalarının daha iyi anlaşılmasını sağlayan bir hayvan modelinin oluşturulması , fenotipin şiddetini değiştiren genlerin ve çevresel faktörlerin tanımlanması, yeni farmakolojik stratejilerin denenmesidir. hastalığın şiddetinin değiştirilmesi ve iyonik taşımadaki başarısızlığı düzelten gen tedavisi protokollerinin incelenmesi.
1992'de, CFTR geninin keşfinden sadece üç yıl sonra, CFTR için ilk "nakavt" fare, genetik hedefleme ile yaratıldı; infertilite, mekonyum ileus, mukus ve seröz bezlerin değişiklikleri ve glandüler yapıların tıkanıklıkları gibi genç insan hastalarda yaygın olan birçok semptomu homozigot halde sunar ve 40 günlük yaşamdan önce bağırsak tıkanıklığından ölüme yol açar. Daha sonra, ya CFTR ekspresyonunun tamamen yokluğuna ya da mutasyona uğramış bir CFTR ekspresyonuna neden olacak şekilde genetik olarak modifiye edilmiş birçok başka murin modeli tarif edilmiştir. Bu hayvan modelleri benzerlikler, fakat aynı zamanda insan hastalıklarıyla farklılıklar gösterdi: bu nedenle iyon taşınımı ve sindirim semptomlarında insanlara benzer en gelişmiş anormallikler, ancak insan hastalarda bulunan karakteristik akciğer lezyonlarını sergilemedi, bu nedenle sindirim krizi genel olarak ölümcül oldu. onları. Bu solunum fenotipi yokluğunun üstesinden gelmek için, belirli solunum yolu patojenlerine farklı şekilde duyarlı fare modelleri yaratılmıştır, bu da CFTR'de eksik olan farelerde bu patojenlere karşı artan bir duyarlılığın gösterilmesini mümkün kılmıştır. Bununla birlikte, bu modeller, insanlarda akciğer hastalığının belirtilerini yeniden üretmedikleri için tatmin edici değildi.
Kistik fibrozda pulmoner tutulumun patofizyolojisini incelemek için bir hayvan modeli için 15 yıllık araştırmadan sonra, Mall ve ark. 2004 yılında, insanlarda kistik fibrozda bulunana çok benzer bir solunum fenotipi sergileyen yeni bir fare modelini tanımladı. Bu modeli oluşturmak için CFTR'nin eksikliğine değil, CFTR tarafından kontrol edilen Na + ENaC kanalının aşırı ifadesine güvendiler. Modelleri, bronşiyal inflamasyona neden olanın mukosiliyer klirensin değişmesi olduğunu ve bunun kronik enfeksiyondan önce geldiğini ve bunun da transepitelyal sodyum akışlarının düzenlenmesindeki kusuru düzeltmeye çalışarak yeni terapötik araştırma yollarını düşünmeyi mümkün kıldığını ima eder.
Kistik fibrozis monogenetik yani tek geni içeren bir hastalık olduğundan, gen tedavisi kavramının ortaya çıkmasıyla doğal olarak büyük bir tedavi umutları doğmuştur . Sağlıklı hücrelerdeki haberci RNA (mRNA) miktarının analizleri, hücre başına iki ila üç kopya arasında, CFTR'yi kodlayan son derece düşük sayıda mRNA ortaya çıkardı. Teoride, çok düşük bir aktarım hızıyla bile, bir vektöre entegre edilmiş sağlıklı genin bir veya iki kopyasını sağlayarak akciğer hücrelerinde normal salgılama fonksiyonunu eski haline getirmek mümkün olacaktır. İşlev geri yüklendiğinde, mukus incelmeli ve tatmin edici mukosiller temizliğe izin vermelidir. Bunun nedeni, akciğer yolunun patojen enfeksiyonları ve ardından gelen iltihaplanma , solunum fonksiyonunun kaybının nedenlerinden biridir.
Seçilen vektör, akciğer hücrelerini seçici olarak enfekte ettiği için adenovirüstür . Dönüştürülmüş virüslerin bir infüzyonu doğrudan hastanın bronşlarına yapılır. Nispeten basit bir ilkeye rağmen, gen tedavisi birkaç noktada tökezler. Hastanın bağışıklık sistemi adenoviral vektör ve yok eder o karşı savaşır. Ek olarak, transgeni entegre eden hücreler virüs proteinlerini eksprese eder ve bu nedenle hücresel bağışıklık sistemi tarafından tanımlanır ve daha sonra elimine edilir. Kalın bronşiyal mukusun varlığı nedeniyle, adenovirüsün hedef hücrelere penetrasyonu önemli ölçüde yavaşlar. Ayrıca transgen, hedef hücrelere kalıcı olarak entegre edilmez ve oldukça hızlı bir şekilde elimine edilir.
protein tedavisiKistik fibrozdaki patofizyolojik mekanizmaların bilgisi, başarısızlıklarının üstesinden gelmek için müdahale etmeyi amaçlayan farmakolojik tedavi olasılığını bırakır.
CFTR proteininin aktivasyonuBirçok molekül, ΔF508-CFTR proteininin olgunlaşmasına müdahale edebilir ve Golgi aparatı tarafından erken bloke edilmesini önleyebilir , böylece saç hücrelerinin apikal duvarına ulaşan CFTR transmembran moleküllerinin sayısını arttırır ve klor transferinin çalışmasını sağlar. .
Bunlar arasında bütirat ve bileşikleri ile testler yapılmıştır; in vitro, yüksek konsantrasyonlarda gliserol veya trimetilamin N-oksit, miyoinositol ve taurin, ΔF508 CFTR proteininin membran yüzeyine transferindeki kusuru kısmen nötralize edebilir.
Miglustat, Eylül 2007'den beri F508del-CFTR proteininin glikosilasyon enziminin bir inhibitörü olarak seviye II klinik denemede test edilmiştir. Glikosilasyon, proteinin endoplazmik retikulum tarafından hızlandırılmış bozunmasına neden olur , inhibisyonu, CFTR'nin mutasyona uğramış olsa bile, saç hücresinin apikal zarı üzerindeki işlevlerini almasına izin verir.
Alternatif salgı yollarının aktivasyonuGen terapisinin başarısızlığı ile karşı karşıya kalındığında, diğer terapötik stratejiler düşünülür; bunlardan biri sağlıklı salgı yollarının aktivasyonudur.
CFTR klorür kanalı, epitelde bulunan tek apikal klorür kanalı değildir . Bu terapötik stratejinin arkasındaki fikir, apikal zarda zaten mevcut olan kanalları belirli ilaçlar yardımıyla aktive etmektir. Çalışmalar, işleyen bir akciğer epitelinin elde edilmesinin zorluğu nedeniyle zorlaşmaktadır. Bu nedenle çalışmaların büyük çoğunluğu, cAMP'ye bağlı sodyum klorür salgısı sergileyen başka bir epitel olan kolon epiteli üzerinde yapılır . Bu aracı kullanarak, araştırmacılar tarafından birkaç alternatif yol tanımlanmıştır. Bunlar arasında, ATP kullanılarak P2X purinerjik kanalları aktive ederek kalsiyuma bağımlı kalsiyum klorür salgısını aktive etme girişimi yer almaktadır . Bu nedenle test edilen tedavi, bir P2X purinerjik reseptör agonistinin bir inhaler kullanılarak enjeksiyonundan oluşuyordu. Agonistin bu reseptörlere bağlanması, hücre içi kalsiyumda bir artışa neden olur, kalsiyum, apikal kalsiyuma bağımlı bir klorür kanalını aktive ederek kalsiyum klorür salgılanmasını aktive eder. CFTR'den geçen kalsiyum salgılanmasından farklı olarak, bu şekilde indüklenen salgı sürekli değildir, geçicidir, geri bildirim fenomeni bu yolun aktivasyonunu oldukça hızlı bir şekilde durdurur.
Soyadı | Doğum ve ölüm | Notlar | Referans |
---|---|---|---|
lisa bentley | (1968 -) | Ironman Kanadalı triatlet. | - ( Lisa Bentley ) |
Christopher Davies | (1978 -) | Eski oyuncu kriket ait Güney Redbacks ve Melbourne Kriket Kulübü'nün şu anki koçu. | - ( içinde (in) ) |
Bob flanagan | (1952 - 1996) | Amerikalı yazar , şair , performans sanatçısı ve komedyen . | -( Bob Flanagan ) |
Nolan Gottlieb | (1982 -) | Aynı kulüpte eski Anderson Üniversitesi NCAA basketbol oyuncusu ve şimdiki yardımcı antrenör. | -( Nolan Gottlieb ) |
Gregory Lemarchal | (1983 - 2007) | Fransız şarkıcı , kazanan dördüncü sezonu ait Yıldız Akademisi . | |
alice martineau | (1972 - 2003) | İngiliz şarkıcı ve model. | - ( Alice Martineau ) |
Andrew Simmons | (1984 -) | İngiliz güreşçi . | - ( Andrew Simmons ) |
Bill williams | (1960 - 1998) | BT geliştiricisi . | - ( Bill Williams (video oyun yaratıcısı) ) |
Claire Wineland | (1997-2018) | Amerikalı aktivist | (tr- TR ) " Board of Yönetim - Claire's Place Foundation " , clairplacefoundation.org'da (erişim tarihi 10 Mart 2018 ) |
Bazı Polonyalı bilim adamları, Frédéric Chopin'in hayatından elde edilen gerçeklere dayanarak , ikincisinin mevcut tezin öne sürdüğü gibi tüberkülozdan değil kistik fibrozdan öldüğünden şüpheleniyor . Ancak Polonya hükümeti, şu anda Varşova'daki bir kilisede tutulan piyanistin kalbinin DNA analizini reddetti .